aberracja chromosomalna
Aberracja chromosomalna to strukturalna lub liczbowa zmiana w chromosomach, która może prowadzić do zaburzeń rozwojowych, chorób genetycznych lub nowotworów. Zmiany te mogą dotyczyć zarówno chromosomów autosomalnych, jak i płciowych.
Aberracje strukturalne obejmują delecje (utrata fragmentu chromosomu), duplikacje (powielenie fragmentu), translokacje (przemieszczenie fragmentu między chromosomami), inwersje (odwrócenie fragmentu) oraz insercje (wstawienie fragmentu). Aberracje liczbowe to najczęściej aneuploidie, polegające na nieprawidłowej liczbie chromosomów, jak w zespole Downa (trisomia 21), zespole Edwardsa (trisomia 18) czy zespole Turnera (monosomia X).
Aberracje chromosomalne mogą powstawać spontanicznie podczas gametogenezy lub podziałów mitotycznych, a także pod wpływem czynników mutagennych jak promieniowanie jonizujące, niektóre leki czy substancje chemiczne. W diagnostyce stosuje się metody cytogenetyczne (kariotypowanie), FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) oraz nowoczesne techniki molekularne jak aCGH (porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy) i NGS (sekwencjonowanie nowej generacji).
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Jaxteran 120 mg
Dane przedkliniczne dotyczące fumaranu dimetylu (JAXTERAN) obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania genotoksyczności wykazały brak mutagenności zarówno in vitro (test Amesa, aberracje chromosomalne), jak i in vivo (test mikrojąderkowy u szczurów). W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość raka komórek kanalikowych nerek (myszy przy dawce 75 mg/kg m.c./dobę, szczury przy 100 mg/kg m.c./dobę), brodawczaka płaskonabłonkowego i raka przedżołądka, przy czym u ludzi brak odpowiednika przedżołądka gryzoni ogranicza znaczenie kliniczne tych obserwacji. Toksyczność nerkowa była obserwowana u wszystkich gatunków, z regeneracją nabłonka kanalików nerkowych, a zmiany takie jak zanik kory nerek i włóknienie śródmiąższowe występowały przy dawkach 2-6 razy wyższych niż zalecana dawka u ludzi (AUC). Zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego w jądrach stwierdzono u szczurów przy dawce odpowiadającej dawce klinicznej oraz u psów przy dawce trzykrotnie wyższej (AUC).
aberracja chromosomalna, badanie toksykologiczne, błona łożyskowa, brodawczak płaskonabłonkowy, demineralizacja kości, działanie mutagenne, fumaran dimetylu, fumaran diroksymel, fumaran monometylu, gruczolak jąder z komórek Leydiga, hiperkeratoza, hiperplazja, martwica komórek, okres międzyrujowy, opóźnienie dojrzałości płciowej, opóźnienie kostnienia, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, rak komórek kanalikowych nerek, regeneracja nabłonka kanalików nerkowych, rozrost kanalików nerkowych, rozrost komórek płaskonabłonkowych, test Amesa, test mikrojąderkowy in vivo, włóknienie śródmiąższowe, zanik kory nerki, zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego - Leksykon substancji czynnych
Amiloryd – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amiloryd, stosowany w formie chlorowodorku, wykazuje umiarkowaną toksyczność ostrą z LD50 wynoszącą 56 mg/kg mc. u myszy oraz 36-86 mg/kg mc. u szczurów, co jest znacząco niższą wartością niż dla hydrochlorotiazydu (LD50 2750 mg/kg mc. u szczurów). W badaniach mutagenności amiloryd nie wykazał działania mutagennego w testach na Salmonella typhimurium, w przeciwieństwie do hydrochlorotiazydu, który dał pozytywne wyniki w testach in vitro na jajniku chomika chińskiego oraz w komórkach chłoniaka mysiego (dawki 43-1300 µg/ml). Długoterminowe badania karcynogenności nie wykazały działania karcynogennego amilorydu przy dawkach 20-25-krotnie przekraczających maksymalną dawkę dobową stosowaną u ludzi (104 tygodnie u szczurów, 92 tygodnie u myszy), podobnie jak dla hydrochlorotiazydu (600 mg/kg mc./dobę u myszy i 100 mg/kg mc./dobę u szczurów przez 2 lata).
aberracja chromosomalna, badanie karcynogenności, chłoniak mysi, chlorowodorek amilorydu, chromatyda siostrzana, dawka śmiertelna LD50, działanie karcynogenne, działanie mutagenne, hydrochlorotiazyd, karcynogeneza, margines bezpieczeństwa, reprodukcja zwierząt, rozwój embrionalny, rozwój prenatalny, test Amesa, umieralność płodu, wpływ na płodność, zahamowanie wzrostu płodu - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Bendamustine Zentiva 2,5 mg/ml
Przedkliniczne badania bendamustyny na modelach zwierzęcych wykazały istotne działania toksyczne, które nie zawsze są widoczne w badaniach klinicznych, ale mają potencjalne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi. W modelach psich stwierdzono makroskopowe przekrwienie błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz krwotoki, co wskazuje na toksyczność dla układu pokarmowego. Mikroskopowo zaobserwowano rozległe zmiany w tkance limfatycznej, sugerujące działanie immunosupresyjne, a także zmiany cewkowe w nerkach, uszkodzenia jąder oraz zanikowe i martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego, co podkreśla wpływ bendamustyny na układ moczowo-płciowy i limfatyczny. Ponadto, badania toksyczności reprodukcyjnej potwierdziły działanie embriotoksyczne i teratogenne, co wymaga szczególnej ostrożności u kobiet w ciąży.
aberracja chromosomalna, bendamustyna, chlorowodorek bendamustyny, działanie embriotoksyczne, działanie immunosupresyjne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, kancerogenność, krwotok, nabłonek gruczołu krokowego, nowotwór wtórny, przekrwienie błony śluzowej, test in vitro, test in vivo, tkanka limfatyczna, toksyczność reprodukcyjna, właściwości mutagenne, zmiany cewkowe nerek - Leksykon substancji czynnych
Mykofenolan mofetylu – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mykofenolan mofetylu, stosowany w immunosupresji, wykazuje brak działania rakotwórczego w badaniach przedklinicznych przy ekspozycji 2-3-krotnie wyższej niż u pacjentów po przeszczepieniu nerki (2 g/dobę) oraz 1,3-2-krotnie wyższej niż u pacjentów po przeszczepieniu serca (3 g/dobę). Testy genotoksyczności wskazały na zdolność do wywoływania aberracji chromosomalnych in vitro i in vivo, co jest powiązane z mechanizmem hamowania syntezy nukleotydów, jednak nie stwierdzono mutagenności w innych testach genowych. W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu na płodność samców przy dawkach do 20 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja 2-3× wyższa niż kliniczna), natomiast u samic dawka 4,5 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja 0,3-0,5× klinicznej) powodowała wady wrodzone potomstwa, takie jak brak oczu, brak żuchwy i wodogłowie, bez toksyczności u matek.
aberracja chromosomalna, działanie genotoksyczne, ektopia serca, hamowanie syntezy nukleotydów, leczenie immunosupresyjne, mutacja genowa, mykofenolan mofetylu, płodność samców, płodność samic, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, przepuklina pępkowa, przepuklina przeponowa, przeszczepienie nerki, przeszczepienie serca, resorpcja płodu, szpik kostny, teratogenność, test mikrojąderkowy, toksyczność narządowa, układ chłonny, układ krwiotwórczy, wada układu sercowo-naczyniowego, wada wrodzona, wodogłowie, wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cyclophosphamide Sandoz 100 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa cyklofosfamidu wykazały niską toksyczność ostrą w różnych gatunkach zwierząt (myszy, świnki morskie, króliki, psy), jednak długotrwała ekspozycja w dawkach toksycznych prowadzi do selektywnej hepatotoksyczności, manifestującej się zwyrodnieniem tłuszczowym i martwicą wątroby. Próg hepatotoksyczności różni się istotnie między gatunkami: u królików wynosi 100 mg/kg masy ciała, a u psów 10 mg/kg, co podkreśla konieczność ostrożnej interpretacji danych przedklinicznych i ich ekstrapolacji na ludzi. Ponadto, cyklofosfamid wykazuje silne działanie mutagenne i genotoksyczne, potwierdzone aberracjami chromosomalnymi zarówno in vitro, jak i in vivo, co wiąże się z jego mechanizmem działania jako czynnika alkilującego i potencjałem rakotwórczym udokumentowanym w badaniach na szczurach i myszach.
aberracja chromosomalna, badanie przedkliniczne, badanie teratogenności, błona śluzowa jelit, cyklofosfamid, czynnik alkilujący, działanie hepatotoksyczne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, martwica tkanki wątrobowej, organogeneza, potencjał rakotwórczy, próg hepatotoksyczności, toksyczność ostra, transformacja nowotworowa, wada rozwojowa, wada układu kostnego, zwyrodnienie tłuszczowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – ProHance 279,3 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa gadoteridolu (ProHance) wykazały szeroki margines bezpieczeństwa, z dawkami nieletalnymi u myszy i szczurów wynoszącymi odpowiednio 7 mmol/kg i 10 mmol/kg masy ciała, co przekracza maksymalną dawkę kliniczną 20- i 30-krotnie. W badaniach toksyczności podostrej (28 dni) obserwowano odwracalne zmiany w nerkach przy dawkach powyżej 0,3 mmol/kg u szczurów i 1 mmol/kg u psów. Pojedyncze dożylne podanie do 1,5 mmol/kg nie wpływało negatywnie na hemostazę ani poziom żelaza, a brak działania drażniącego po podaniu dotętniczym podkreśla bezpieczeństwo stosowania w praktyce klinicznej. Kompleksowe testy genotoksyczności, w tym testy bakteryjne, komórkowe i in vivo, nie wykazały mutagenności gadoteridolu, co uzasadnia brak długoterminowych badań rakotwórczości ze względu na jego jednorazowe zastosowanie.
aberracja chromosomalna, ciężar właściwy, dawka NOEL, działanie drażniące, gadoteridol, genotoksyczność, lepkość, mutagenność, osmolalność, parametr hemostatyczny, podanie dotętnicze, poród przedwczesny, poronienie samoistne, rakotwórczość, rozrodczość, roztwór hipertoniczny, rozwój embrionalno-płodowy, środek kontrastowy, szpik kostny, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność podostra, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lovastin 20 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lowastatyny wykazały istotne zmiany patologiczne przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających te stosowane klinicznie u ludzi. W długoterminowych badaniach rakotwórczości na myszach podawano lowastatynę w dawce 500 mg/kg mc./dobę przez 21 miesięcy, co skutkowało zwiększoną częstością nowotworów i włókniaków wątroby u obu płci. U samic myszy zaobserwowano także wzrost częstości włókniaków płuc przy dawkach czterokrotnie wyższych niż terapeutyczne. Dodatkowo, w populacji myszy wystąpiła zwiększona częstość brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądka przy dawkach równych lub dwukrotnie wyższych od ludzkich. U szczurów, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące w dawkach 2-7-krotnie przekraczających maksymalną dawkę terapeutyczną, odnotowano wzrost częstości nowotworów wątroby u samców. Testy mutagenności, w tym test mikrobiologiczny z Salmonella typhimurium oraz testy in vitro i in vivo na hepatocytach i szpiku kostnym, nie wykazały działania mutagennego lowastatyny.
- Leksykon chorób i schorzeń
Szpiczak mnogi – Etiologia i przyczyny
Szpiczak mnogi to złośliwy nowotwór komórek plazmatycznych szpiku kostnego, którego patogeneza opiera się na złożonych mechanizmach genetycznych, immunologicznych i środowiskowych. Choroba rozwija się na podłożu wcześniejszych stanów przednowotworowych, takich jak MGUS (monoklonalne białko M <3 g/dl, plazmocyty <10%) oraz tlący się szpiczak mnogi (plazmocyty 10-60%), z ryzykiem progresji odpowiednio około 1% i 10% rocznie. Kluczowe aberracje cytogenetyczne obejmują translokacje chromosomu 14q32 (m.in. t(4;14) u 15% pacjentów, t(11;14) u 15-20%), delecje chromosomu 13 (42-50%) i 17p13.1 (utrata TP53), oraz amplifikację 1q (30-40%), które korelują z gorszym rokowaniem. Mutacje onkogenów (c-myc, N-ras, K-ras) i genów supresorowych (TP53) dodatkowo wpływają na progresję choroby. Dziedziczna podatność szacowana jest na 15% dla MGUS i 17% dla szpiczaka mnogiego.
aberracja chromosomalna, amplifikacja 1q, białko M, białko monoklonalne, cytokina, delecja chromosomu, deregulacja cyklu komórkowego, erytropoeza, ewolucja klonalna, gammopatia monoklonalna, gen TP53, heterogenność klonalna, MGUS, mutacja onkogenu, niedokrwistość, niestabilność genomowa, nowotwór komórek plazmatycznych, oporność na chemioterapię, szpiczak mnogi, tlący się szpiczak mnogi, translokacja chromosomu - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Myleran 2 mg
Dane przedkliniczne dotyczące busulfanu, substancji czynnej Myleranu, wykazały wyraźne działanie mutagenne w różnych modelach eksperymentalnych, w tym w teście Amesa na Salmonella, modelach grzybowych, badaniach na Drosophila oraz hodowlach mysich komórek chłoniaka. Szczególnie istotne są wyniki badań cytogenetycznych in vivo na gryzoniach, które potwierdziły zwiększoną częstość aberracji chromosomalnych zarówno w komórkach somatycznych, jak i rozrodczych, wskazując na systemowe działanie genotoksyczne busulfanu. Dane dotyczące potencjału rakotwórczego są ograniczone, jednak obserwacje w modelach zwierzęcych sugerują właściwości kancerogenne, zgodne z mechanizmem alkilującego uszkodzenia DNA przez busulfan.
aberracja chromosomalna, badanie cytogenetyczne in vivo, busulfan, Drosophila, działanie genotoksyczne, działanie gonadotoksyczne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, funkcja rozrodcza, lek alkilujący, mysie komórki chłoniaka, ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, profil toksykologiczny, spermatogeneza, test Amesa, toksyczność reprodukcyjna, właściwości kancerogenne, zaburzenie wzrostu płodu - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Polopiryna S 300 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kwasu acetylosalicylowego, substancji czynnej Polopiryny S, wykazały brak działania kancerogennego u szczurów przy dawce 0,5% w karmie przez 68 tygodni oraz negatywny wynik testu Amesa w kierunku mutagenności. Niemniej jednak, in vitro zaobserwowano aberracje chromosomalne w ludzkich fibroblastach, co sugeruje potencjał genotoksyczny. W zakresie wpływu na reprodukcję, kwas acetylosalicylowy wykazywał działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne, powodując zaburzenia implantacji, uszkodzenia embrionu i płodu oraz trudności w uczeniu się potomstwa po ekspozycji prenatalnej. Ponadto, u szczurów odnotowano hamowanie owulacji, co może wskazywać na negatywny wpływ na płodność.
aberracja chromosomalna, działanie drażniące, działanie embriotoksyczne, działanie fetotoksyczne, działanie kancerogenne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, fibroblast ludzki, genotoksyczność, krwotok, kwas acetylosalicylowy, kwas salicylowy, objawy toksyczne, owulacja, śpiączka, test Amesa, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, uszkodzenie nerek, wrzód przewodu pokarmowego - Leksykon substancji czynnych
Werapamil – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Werapamil wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa potwierdzony w badaniach przedklinicznych na szczurach i psach rasy Beagle, gdzie dawki od 10 mg/kg mc. do 85 mg/kg mc. były dobrze tolerowane. Przy dawkach toksycznych powyżej 60 mg/kg mc. obserwowano charakterystyczne efekty farmakologiczne, takie jak bradykardia, zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz obniżenie ciśnienia tętniczego, a także odwracalny przerost dziąseł. Badania teratogenności na królikach (5-15 mg/kg mc.) i szczurach (15-60 mg/kg mc.) nie wykazały działania teratogennego, choć dawki toksyczne powyżej 60 mg/kg mc. indukowały embriotoksyczność, objawiającą się zwiększoną resorpcją płodów. Wpływ na rozród oceniano przy dawkach do 360 mg/m²/dobę (Isoptin) i do 60 mg/kg mc./dobę (Staveran), gdzie dawki zbliżone lub przekraczające maksymalną zalecaną u ludzi (300 mg/m²) były letalne dla zarodków i powodowały opóźnienie wzrostu oraz rozwój płodu, prawdopodobnie w wyniku niedociśnienia tętniczego i toksyczności u matek.
aberracja chromosomalna, antagonista kanałów wapniowych, bradykardia, choroba niedokrwienna serca, działanie embriotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, indukcja siostrzanych chromatyd, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, obniżenie ciśnienia tętniczego, potencjał karcynogenny, przerost dziąseł, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, resorpcja płodów, test Amesa, toksyczność przewlekła, transformacja komórkowa, werapamil - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Levofloxacin Genoptim 5 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lewofloksacyny w postaci kropli do oczu 5 mg/ml wykazały niskie ryzyko toksyczności przy stosowaniu miejscowym, z działaniami toksycznymi obserwowanymi jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki kliniczne. W badaniach na zwierzętach (szczury, psy) podawanie dużych dawek doustnych lewofloksacyny powodowało zmiany w chrząstkach stawowych, co jest charakterystyczne dla fluorochinolonów. Nie stwierdzono działania teratogennego przy dawkach do 810 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz do 50 mg/kg mc./dobę u królików, a także braku wpływu na płodność przy dawkach do 360 mg/kg mc./dobę. Stężenia osiągane w tych badaniach były wielokrotnie wyższe (do 50 000 razy) niż te uzyskiwane po miejscowym podaniu leku u ludzi. Badania genotoksyczności in vitro wykazały aberracje chromosomalne w komórkach CHL bez aktywacji metabolicznej, jednak badania in vivo nie potwierdziły działania genotoksycznego. Działanie fototoksyczne obserwowano jedynie przy bardzo dużych dawkach doustnych lub dożylnych, natomiast miejscowe podanie 3% roztworu nie wywołało reakcji fototoksycznych ani alergicznych.
aberracja chromosomalna, alergia na światło, badanie rakotwórczości, chrząstka stawowa, działanie fototoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, działanie toksyczne, fluorochinolon, fotomutagenność, fotorakotwórczość, inhibitor gyrazy, kinetyka leku, krople do oczu, lewofloksacyna, mutacja genowa, parametr farmakokinetyczny, płodność, potencjał genotoksyczny, reakcja fototoksyczna, toksyczność reprodukcyjna, zaburzenie widzenia, zaburzenie wzrostu stawów, zaćma - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Suganet 25 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu wykazały toksyczność wielonarządową przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu, obejmującą przewód pokarmowy (nudności, biegunki), nadnercza (przekrwienie, krwotoki, martwica), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie komórek szpiku, zanik tkanki limfoidalnej), trzustkę zewnątrzwydzielniczą (degranulacja i martwica komórek), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu) oraz układ rozrodczy (zanik macicy, zmniejszenie wzrostu pęcherzyków jajnikowych). Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium nerek, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Większość zmian była odwracalna w ciągu 2-6 tygodni po zakończeniu terapii. Badania genotoksyczności wykazały brak mutagenności i klastogenności in vivo, choć sunitynib indukował poliploidię in vitro. Działanie rakotwórcze potwierdzono w modelach zwierzęcych, gdzie dawki ≥0,9 do 7,8-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi powodowały nowotwory żołądka, dwunastnicy, śródbłoniaki krwionośne, guzy chromochłonne i rozrosty gruczołów Brunnera.
aberracja chromosomalna, atrezja pęcherzyków, ciałko żółte, dysfagia, działanie klastogenne, działanie rakotwórcze, frakcja wyrzutowa lewej komory, genotoksyczność, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, hiperplazja błony śluzowej, kanalik jądrowy, krwotok z przewodu pokarmowego, mutagenność, nadnercza, odstęp QTc, organogeneza, płat przedni przysadki, płytka wzrostu, poliploidia, przewód pokarmowy, rdzeń nadnerczy, rozród i rozwój potomstwa, rozrost komórek mezangium, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, ślinianki, śródbłoniak krwionośny, sunitynib, szpik kostny, toksyczność po podaniu wielokrotnym, układ limfatyczny i krwiotwórczy, układ rozrodczy, wady rozwojowe szkieletu, zanik kanalików jądrowych, zanik macicy, zewnątrzwydzielnicza część trzustki - Leksykon substancji czynnych
Sumatryptan – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sumatryptan, stosowany w terapii migreny, wykazuje brak działania genotoksycznego i karcynogennego w badaniach przedklinicznych zarówno in vitro, jak i na modelach zwierzęcych. W dawkach terapeutycznych nie stwierdzono toksyczności ostrej ani przewlekłej. W przypadku terapii złożonej sumatryptanem i naproksenem (Frimig Duo), toksyczność po wielokrotnym podaniu doustnym u myszy była związana głównie z naproksenem, obejmując narządy takie jak przewód pokarmowy i nerki, z większą wrażliwością samic, co koreluje z około 1,5-krotnie wyższą ekspozycją (Cmax). Wpływ na płodność wykazywał zależność od drogi podania i ekspozycji – doustne podanie sumatryptanu w dawkach powodujących około 200-krotnie wyższe stężenia w osoczu niż u ludzi skutkowało zmniejszeniem zdolności do inseminacji u szczurów, podczas gdy podanie podskórne przy ekspozycji około 150-krotnie wyższej nie wykazywało takiego efektu. W badaniach na królikach obserwowano śmiertelność zarodków bez wyraźnych wad teratogennych, a w przypadku Frimig Duo stwierdzono toksyczne działanie na matkę, zmniejszenie masy płodu oraz zwiększenie liczby resorpcji i utraty miotów, z nieznacznie podwyższoną częstością wybranych wad rozwojowych.
aberracja chromosomalna, badanie przedkliniczne, dawka terapeutyczna, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność, karcynogenność, limfocyt krwi obwodowej, migrena, NOAEL, potencjał genotoksyczny, preparat złożony, przetrwały pień tętniczy, resorpcja zarodka, rozwój zarodkowo-płodowy, śmiertelność zarodka, stężenie leku w osoczu, sumatryptan z naproksenem, toksyczność matczyna, toksyczność nerkowa, toksyczność ostra i przewlekła, toksyczność reprodukcyjna, ubytek przegrody międzykomorowej, wada rozwojowa, wpływ na płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitinib Bluefish 50 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu wykazały wielonarządową toksyczność obejmującą przewód pokarmowy, nadnercza, układ limfatyczny i krwiotwórczy, trzustkę, ślinianki, stawy oraz układ rozrodczy samic. Zmiany te występowały przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu i były w większości odwracalne po 2-6 tygodniach od zakończenia terapii. Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych oraz rozrost komórek mezangium w nerkach. Ocena genotoksyczności wykazała brak mutagenności i klastogenności in vivo, choć in vitro stwierdzono poliploidię w ludzkich limfocytach. Badania rakotwórczości na modelach zwierzęcych (myszy transgeniczne rasH2 i szczury) wykazały występowanie nowotworów, takich jak rak żołądka, dwunastnicy, złośliwy śródbłoniak krwionośny oraz guzy chromochłonne nadnerczy, przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających AUC u pacjentów (≥ 7,3-krotne). Znaczenie tych zmian dla ludzi pozostaje niejednoznaczne.
aberracja chromosomalna, atrezja pęcherzyków, badanie in vitro, badanie in vivo, ciałko żółte, działanie klastogenne, działanie rakotwórcze, działanie toksyczne, embriotoksyczność, frakcja wyrzutowa lewej komory, genotoksyczność, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, hiperplazja błony śluzowej, komórki mezangium, odstęp QTc, poliploidia, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, śródbłoniak krwionośny, szpik kostny, teratogenność, tkanka limfoidalna, trzustka zewnątrzwydzielnicza, układ krwiotwórczy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Neoparin 100 mg/ml
Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej, substancji czynnej Neoparinu, obejmowała szeroki zakres badań toksykologicznych, mutagennych oraz reprodukcyjnych na różnych gatunkach zwierząt. W badaniach toksyczności podprzewlekłej (13 tygodni) i przewlekłej (26 tygodni) podawano dawki 15 mg/kg i 10 mg/kg masy ciała/dobę odpowiednio, drogą podskórną i dożylną, nie obserwując działań niepożądanych poza oczekiwanym efektem przeciwzakrzepowym. Testy mutagenności (Amesa, mutacje komórek chłoniaka) oraz klastogenności (aberracje chromosomalne w limfocytach ludzkich in vitro i szpiku kostnym szczura in vivo) nie wykazały potencjału genotoksycznego. Badania teratogenności na ciężarnych szczurach i królikach, z dawkami do 30 mg/kg/dobę, nie potwierdziły działania teratogennego ani toksycznego na płód. Ponadto, podawanie enoksaparyny w dawkach do 20 mg/kg/dobę nie wpłynęło negatywnie na płodność i zdolności rozrodcze szczurów obu płci.
aberracja chromosomalna, aberracja chromosomalna limfocytów, aberracja chromosomalna szpiku kostnego, badanie toksykologiczne, działanie niepożądane, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, działanie toksyczne, enoksaparyna sodowa, lek przeciwzakrzepowy, mutacja komórek chłoniaka, mutagenność, Neoparin, płodność, potencjał genotoksyczny, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, profil bezpieczeństwa, teratogenność, test Amesa, toksyczność podprzewlekła, toksyczność przewlekła - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Allopurinol Medreg 300 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa allopurynolu wykazały brak działania mutagennego, karcynogennego oraz teratogennego. Badania cytogenetyczne in vitro nie wykazały indukcji aberracji chromosomalnych przy stężeniach do 100 μg/mL, a badania in vivo nie potwierdziły takich efektów przy dawkach do 600 mg/dobę przez około 40 miesięcy. Allopurynol nie generuje związków nitrozowych in vivo i nie wpływa na transformację limfocytów, co potwierdza brak negatywnego wpływu na DNA w trakcie cyklu komórkowego. Długoterminowe badania na myszach i szczurach (do 2 lat) nie wykazały potencjału karcynogennego leku, co jest istotne dla oceny bezpieczeństwa przewlekłego stosowania.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Oxycodone Molteni 50 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa oksykodonu w formie roztworu do wstrzykiwań/infuzji (50 mg/ml) wykazały brak istotnego ryzyka teratogennego i toksycznego przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała u szczurów oraz do 125 mg/kg u królików. Zaobserwowane zmiany rozwojowe, takie jak zwiększona częstość występowania dodatkowego kręgu przedkrzyżowego i dodatkowej pary żeber u królików, występowały jedynie przy dawce 125 mg/kg, która jednocześnie wywoływała poważne objawy toksyczności u samic, co sugeruje, że zmiany te mogą być wtórne do toksyczności matczynej, a nie bezpośrednim działaniem teratogennym. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu przy dawkach ≥ 2 mg/kg/dobę, z NOAEL ustalonym na poziomie 2 mg/kg/dobę dla pokolenia F1, bez wpływu na rozwój fizyczny, odruchy, zachowanie czy wskaźniki reprodukcyjne.
aberracja chromosomalna, badanie mikrojąderkowe, badanie mutagenności, bakteryjny test mutagenności, działanie genotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, kręg przedkrzyżowy, NOAEL, oksykodon, potencjał klastogenny, potencjał teratogenny, profil bezpieczeństwa, rozwój zarodkowy, test mysiego chłoniaka, toksyczność farmakologiczna, wada rozwojowa - Leksykon chorób i schorzeń
Rak moczowodu – Etiologia i przyczyny
Rak moczowodu jest rzadkim nowotworem urotelialnym, stanowiącym mniej niż 5-10% wszystkich nowotworów układu moczowego, rozwijającym się na skutek mutacji genetycznych w komórkach nabłonka przejściowego moczowodu. Najczęstszą aberracją chromosomalną jest utrata chromosomu 9, a mutacje w genach supresorowych, takich jak TP53, zwiększają ryzyko rozwoju choroby. Rak moczowodu występuje głównie u osób w wieku 70-80 lat, z przewagą mężczyzn (stosunek 2:1). Kluczowymi czynnikami ryzyka są palenie tytoniu (zwiększające ryzyko ponad trzykrotnie i odpowiadające za 70% przypadków u mężczyzn oraz 40% u kobiet), ekspozycja zawodowa na aminy aromatyczne i inne substancje chemiczne, zespół Lyncha (obecny u około 21% pacjentów z UTUC), przewlekłe stany zapalne dróg moczowych, nefropatia bałkańska oraz stosowanie leków nefrotoksycznych, takich jak fenacetyna czy cyklofosfamid. Występuje zjawisko „field cancerization”, co tłumaczy wieloogniskowość i współwystępowanie raka moczowodu z rakiem pęcherza moczowego.
aberracja chromosomalna, amina aromatyczna, cyklofosfamid, gen supresorowy, gen TP53, gruczolakorak, HNPCC, ifosfamid, kamica moczowa, kamica nerkowa, kielich nerkowy, kwas arystolochowy, miedniczka nerkowa, nabłonek przejściowy, nefropatia analgetyczna, nefropatia bałkańska, nowotwór górnego odcinka dróg moczowych, radioterapia miednicy, rak moczowodu, rak pęcherza moczowego, rak płaskonabłonkowy, rak urotelialny, rak urotelialny górnego odcinka dróg moczowych, schistosomatoza, UTUC, zespół Lyncha, zmiana genetyczna - Leksykon substancji czynnych
Allopurynol – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że allopurynol nie wykazuje właściwości mutagennych ani karcynogennych. W badaniach cytogenetycznych in vitro na ludzkich komórkach krwi w stężeniach do 100 μg/ml oraz in vivo u ludzi w dawkach do 600 mg/dobę przez średnio 40 miesięcy nie stwierdzono indukcji aberracji chromosomalnych. Długoterminowe badania na myszach i szczurach (do 2 lat) nie wykazały działania rakotwórczego. W zakresie teratogenności wyniki są niejednoznaczne: podanie dootrzewnowe allopurynolu u myszy w dawkach 50 lub 100 mg/kg m.c. w 10. lub 13. dniu ciąży spowodowało uszkodzenia płodu, natomiast podobne badania u szczurów (120 mg/kg m.c. w 12. dniu ciąży) oraz doustne podawanie u myszy (do 100 mg/kg m.c./dobę), szczurów (do 200 mg/kg m.c./dobę) i królików (do 150 mg/kg m.c./dobę) w okresie organogenezy (8.-16. dzień ciąży) nie wykazały działania teratogennego.
aberracja chromosomalna, badanie cytogenetyczne, badanie in vitro, badanie in vivo, cykl komórkowy, działanie embriotoksyczne, działanie teratogenne, kamica nerkowa, organogeneza, podanie dootrzewnowe, podanie doustne, transformacja limfocytów, uszkodzenie płodu, właściwość karcynogenna, właściwość mutagenna, wpływ na DNA, związek nitrozowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Neoparin 40 mg/0,4 ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej (Neoparin) obejmowały długoterminowe testy toksyczności na szczurach, psach i małpach, z dawkami do 15 mg/kg/dobę podawanymi podskórnie i dożylnie przez okresy 13 i 26 tygodni. Nie zaobserwowano działań niepożądanych poza oczekiwanym efektem przeciwzakrzepowym. Ocena mutagenności przeprowadzona w testach in vitro (m.in. test Amesa, test mutacji komórek chłoniaka) oraz in vivo (test aberracji chromosomalnej w komórkach szpiku szczura) nie wykazała aktywności mutagennej ani klastogennej. Badania teratogenności na ciężarnych szczurach i królikach, z dawkami do 30 mg/kg/dobę, nie potwierdziły działania teratogennego ani toksycznego na płód.
aberracja chromosomalna, aktywność anty-Xa, aktywność klastogenna, badanie mutagenności, badanie teratogenności, błona śluzowa jelit, depolimeryzacja zasadowa, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, działanie toksyczne, enoksaparyna sodowa, heparyna drobnocząsteczkowa, limfocyt ludzki, mutacja genowa, potencjał mutagenny, szpik kostny, test Amesa, toksyczność płodowa, wada rozwojowa - Leksykon chorób i schorzeń
Meningioma – Patofizjologia i mechanizm
Meningioma stanowi około 36% pierwotnych guzów OUN, wywodząc się z komórek meningothelialnych opony pajęczej. Najczęstszą aberracją genetyczną jest utrata chromosomu 22, szczególnie regionu 22q12.2 kodującego gen supresorowy NF2, którego mutacje inicjują tumorogenezę poprzez utratę funkcji białka merlin. Meningiomy atypowe i anaplastyczne wykazują większą niestabilność chromosomalną, z dodatkowymi zyskami i stratami na chromosomach 9, 10, 14, 17 i 18, co koreluje z agresywnością i ryzykiem nawrotu. Oprócz NF2, mutacje w genach TRAF7, KLF4, AKT1, POLR2A, TERT, SMO i PIK3CA są istotne, zwłaszcza w guzach stopnia I. Aktywacja szlaków sygnałowych takich jak PI3K/Akt/mTOR, MAPK, Wnt/β-katenina, Notch, Hedgehog oraz angiogeneza (VEGF/VEGFR) odgrywają kluczową rolę w proliferacji, migracji i progresji meningiomów. Dysregulacja cyklu komórkowego, m.in. przez utratę p16INK4a, p15INK4b, p14ARF oraz nadekspresję MDM2, sprzyja agresji guza. Epigenetyczne mechanizmy, w tym metylacja DNA i mutacje w kompleksie SWI/SNF, wpływają na ekspresję genów i mogą determinować podtypy meningiomów oraz ich rokowanie.
aberracja chromosomalna, angiogeneza, białaczka OUN, cabozantinib, cykl komórkowy, czynnik wzrostu, czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, dysfagia, H3K27me3, hipermetylacja, inhibitor kinazy tyrozynowej, kaskada krzepnięcia, kinaza aktywowana mitogenami, kinaza fosfatydyloinozytolu, meningioma, neurofibromatoza typu 2, obrzęk okołoguzowy, ośrodkowy układ nerwowy, płyn mózgowo-rdzeniowy, płytka krwi, promieniowanie jonizujące, receptor czynnika wzrostu naskórka, receptorowa kinaza tyrozynowa, resekcja, skala Simpsona, szlak Hedgehog, szlak molekularny, szlak Notch, telomeraza odwrotna transkryptaza, transformujący czynnik wzrostu alfa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Enoxaparin sodium LEK-AM 4 000 j.m. (40 mg)/0,4 ml
Przedkliniczne badania enoksaparyny sodowej wykazały korzystny profil bezpieczeństwa, potwierdzając brak toksyczności przy długotrwałym podawaniu podskórnym w dawkach do 15 mg/kg/dobę przez 13 tygodni u szczurów i psów oraz do 10 mg/kg/dobę przez 26 tygodni u szczurów i małp. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wykraczających poza oczekiwane efekty przeciwzakrzepowe. Testy mutagenności, w tym test Amesa, test mutacji komórek chłoniaka myszy oraz testy aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich i komórek szpiku kostnego szczura, nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego, co potwierdza brak genotoksyczności enoksaparyny sodowej.
aberracja chromosomalna, działanie mutagenne, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, efekt toksyczny, enoksaparyna sodowa, funkcja reprodukcyjna, genotoksyczność, lek przeciwzakrzepowy, mutacja punktowa, płodność samców, płodność samic, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, szpik kostny, teratogenność, teratogenny, test Amesa, toksyczność, toksyczność dla płodu, zdolność rozrodcza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib Accord 200 mg
Pazopanib, będący inhibitorem receptora VEGFR, wykazuje w badaniach przedklinicznych toksyczność wielonarządową, obejmującą zmiany w kościach, zębach, narządach rozrodczych, hematologicznych, nerkach i trzustce, obserwowane u gryzoni przy stężeniach osoczowych niższych niż kliniczne. U młodych szczurów podawanie leku w dawkach ≥ 10 mg/kg/dobę (około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji ocenianej na podstawie AUC) powodowało zahamowanie wzrostu, łamliwość kości i zmiany w zębach, co wskazuje na podwyższone ryzyko działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Dodatkowo, u samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie przy dawkach skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż u ludzi. W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików wykazano embriotoksyczność i teratogenność nawet przy ekspozycji ponad 300 razy mniejszej niż u ludzi (AUC), manifestującą się zmniejszeniem płodności, stratami przed- i poimplantacyjnymi, obumarciem zarodków oraz wadami układu krążenia.
aberracja chromosomalna, ciałko żółte, działanie mutagenne, działanie teratogenne, eozynofilia, farmakokinetyka leku, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, mechanizm działania farmakologiczny, pazopanib, pole pod krzywą AUC, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa leku, proliferacja wątroby, przebudowa zębów, receptor VEGFR, ruchomość plemników, straty przedimplantacyjne, szlak sygnalizacji VEGF, test Amesa, test mikrojądrowy, wady układu krążenia, zanik jajnika - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitinib MSN 25 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu wykazały toksyczność po wielokrotnym podaniu u szczurów i małp, obejmującą zmiany w przewodzie pokarmowym (nudności, biegunki), nadnerczach (przekrwienie, krwotoki, martwica), układzie limfatycznym i krwiotwórczym (zmniejszenie komórek szpiku, zanik tkanki limfoidalnej), trzustce (degranulacja, martwica), śliniankach (przerost gronek), stawach (zgrubienie płytki wzrostu) oraz układzie rozrodczym żeńskim (zanik macicy, zmniejszenie pęcherzyków jajnikowych). Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium nerek, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Większość zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia terapii. W badaniach genotoksyczności sunitynib nie wykazywał mutagenności ani klastogenności in vivo, jednak in vitro obserwowano poliploidię w ludzkich limfocytach. Badania rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2 i szczurach wykazały występowanie nowotworów przewodu pokarmowego i nadnerczy przy ekspozycji ≥ 0,9 do 7,8 razy wyższej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową (RDD).
aberracja chromosomalna, atrezja pęcherzyków jajnikowych, badanie prenatalne i postnatalne, badanie rakotwórczości, działanie klastogenne, działanie rakotwórcze, frakcja wyrzutowa lewej komory, guz chromochłonny, laktacja, nadnercze, poliplodia, potencjał genotoksyczny, przewód pokarmowy, przysadka, resorpcja, rozrost komórek mezangium, rozrost rdzenia nadnerczy, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, ślinianka, sunitynib, szpik kostny, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność zarodkowo-płodowa, układ limfatyczny i krwiotwórczy, utrata ciąży po zagnieżdżeniu, wydłużenie odstępu QTc, zanik kanalików jądrowych, zanik tkanki limfoidalnej, zewnątrzwydzielnicza część trzustki, zwyrodnienie ciałek żółtych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Neoparin 20 mg/0,2 ml
Przedkliniczne badania toksykologiczne enoksaparyny sodowej, przeprowadzone na szczurach, psach i małpach, wykazały dobry profil bezpieczeństwa przy podawaniu podskórnym i dożylnym w dawkach do 15 mg/kg na dobę przez okresy do 26 tygodni. Nie zaobserwowano działań niepożądanych innych niż spodziewane efekty przeciwzakrzepowe. Badania genotoksyczności, obejmujące test Amesa, test mutacji genowych w komórkach chłoniaka myszy oraz testy aberracji chromosomalnych in vitro i in vivo, nie wykazały aktywności mutagennej ani klastogennej enoksaparyny sodowej, potwierdzając brak potencjału do uszkodzeń materiału genetycznego.
aberracja chromosomalna, aktywność klastogenna, aktywność mutagenna, badanie genotoksyczne, badanie przedkliniczne, badanie toksykologiczne, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, enoksaparyna sodowa, płodność, potencjał teratogenny, szpik kostny, test Amesa, test postępującej mutacji, toksyczność długoterminowa, właściwości przeciwzakrzepowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Isoptin SR-E 240 240 mg
Przedkliniczne badania toksykologiczne werapamilu chlorowodorku wykazały dobrą tolerancję substancji w dawkach od 10 mg/kg mc. do 62,5 mg/kg mc. u szczurów oraz do 85 mg/kg mc. u psów Beagle. Objawy toksyczności, takie jak bradykardia, zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz obniżenie ciśnienia tętniczego, pojawiały się jedynie przy dawkach ≥60 mg/kg mc. U psów obserwowano również odwracalny przerost dziąseł. Badania teratogenne na królikach (5-15 mg/kg mc.) i szczurach (15-60 mg/kg mc.) nie wykazały działania teratogennego, natomiast embriotoksyczność pojawiała się przy dawkach toksycznych powyżej 60 mg/kg mc., manifestująca się zwiększonym współczynnikiem resorpcji płodów. W badaniach reprodukcyjnych stosowano dawki do 180 mg/m²/dobę u królików i 360 mg/m²/dobę u szczurów, przy czym dawka 360 mg/m² u szczurów była letalna dla zarodków i powodowała opóźnienie rozwoju płodów, związane z toksycznością matczyną (hipotensja, zmniejszenie przyjmowania pokarmu i masy ciała). Brak jest jednak odpowiednich badań klinicznych u kobiet w ciąży.
aberracja chromosomalna, bradykardia, ciśnienie tętnicze, działanie embriotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie onkogenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, indukcja siostrzanych chromatyd, niedociśnienie tętnicze, przerost dziąseł, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, szpik kostny, test Amesa, transformacja komórkowa, werapamilu chlorowodorek - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Levofloxacin Aurovitas 500 mg
Dane przedkliniczne lewofloksacyny, substancji czynnej produktu Levofloxacin Aurovitas, obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, które nie wykazały istotnego ryzyka klinicznego przy stosowaniu terapeutycznym. Badania toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa potwierdziły bezpieczeństwo leku. W modelach zwierzęcych nie stwierdzono zaburzeń płodności, a jedynie opóźnienie dojrzewania płodu związane z toksycznością matczyną. Kompleksowe testy genotoksyczności in vivo, w tym test mikrojąderkowy, wymiany siostrzanych chromatyd, syntezy „nieprogramowanego” DNA oraz test dominacji letalnej, nie potwierdziły działania genotoksycznego lewofloksacyny, mimo obserwacji aberracji chromosomalnych in vitro, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych efektów w warunkach klinicznych.
aberracja chromosomalna, badanie toksykologiczne, chrząstka stawowa, fluorochinolon, fotokarcinogenność, fotomutagenność, fototoksyczność, genotoksyczność, hodowla komórek, karcynogenność, odwarstwienie chrząstki, potencjał rakotwórczy, synteza nieprogramowanego DNA, test dominacji letalnej, test mikrojąderkowy, toksyczność matczyna, toksyczność ostra i przewlekła, topoizomeraza II, układ kostno-stawowy, wymiana siostrzanych chromatyd - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Clexane 10 000 j.m. (100 mg)/ml
Enoksaparyna sodowa została poddana szerokim badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo, obejmującym toksyczność, mutagenność, teratogenność oraz wpływ na płodność i zdolności rozrodcze. Badania toksyczności podostrej i przewlekłej na szczurach, psach i małpach wykazały brak działań niepożądanych poza oczekiwanym efektem przeciwzakrzepowym przy dawkach 10-15 mg/kg mc./dobę (13-26 tygodni). Nie stwierdzono zmian patologicznych w narządach ani istotnych odchyleń w parametrach biochemicznych i hematologicznych, co potwierdza dobrą tolerancję enoksaparyny nawet przy dawkach znacznie przekraczających kliniczne. Testy genetyczne in vitro i in vivo (m.in. test Amesa, test aberracji chromosomalnej) jednoznacznie wykluczyły potencjał mutagenny i genotoksyczny substancji.
aberracja chromosomalna, aktywność klastogenna, badanie płodności, badanie teratogenności, działanie klastogenne, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, enoksaparyna sodowa, limfocyty ludzkie, parametry biochemiczne i hematologiczne, potencjał genotoksyczny, potencjał mutagenny, szpik kostny, test Amesa, test postępującej mutacji, toksyczność podskórna, właściwości przeciwzakrzepowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cilozek 100 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa cylostazolu, substancji czynnej leku Cilozek, wykazały, że lek działa poprzez inhibicję fosfodiesterazy typu III, co prowadzi do wzrostu stężenia cAMP w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. U psów zaobserwowano zmiany chorobowe w układzie sercowo-naczyniowym, jednak nie występowały one u szczurów ani małp, co wskazuje na specyficzność gatunkową działań niepożądanych. Badania kardiologiczne nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów. Ocena genotoksyczności była negatywna w większości testów in vitro i in vivo, z wyjątkiem słabego, ale istotnego wzrostu aberracji chromosomalnych w komórkach jajników chomików chińskich. Dwuletnie badania kancerogenności na szczurach (dawki do 500 mg/kg/dobę) i myszach (do 1000 mg/kg/dobę) nie wykazały potencjału nowotworowego cylostazolu.
aberracja chromosomalna, cAMP, cykliczny adenozynomonofosforan, cylostazol, działanie inotropowe, działanie inotropowe dodatnie, działanie teratogenne, elektrokardiogram, embriotoksyczność, genotoksyczność, inhibitor fosfodiesterazy typu III, kancerogenność, komórka jajowa, mutacja genu, naczynie krwionośne, naprawa DNA, odstęp QTc, opóźnienie kostnienia, płytka krwi, potencjał kancerogenny, rozwój prenatalny, szpik kostny, zaburzenie płodności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Peritol 4 mg
Przedkliniczne badania cyproheptadyny chlorowodorku (Peritol) wykazały brak negatywnego wpływu na płodność u zwierząt nawet przy dawkach do 32-krotnie przekraczających maksymalną dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi, podawanych drogą doustną i podskórną. Toksyczność rozwojowa nie była obserwowana przy tych samych drogach podania i dawkach, jednak podanie dootrzewnowe w dawce 4-krotnie wyższej niż maksymalna dawka terapeutyczna wywołało toksyczne efekty na płód u szczurów, co podkreśla znaczenie farmakokinetyki i biodostępności w ocenie bezpieczeństwa. Badania genotoksyczności in vitro na ludzkich limfocytach i fibroblastach nie wykazały aberracji chromosomalnych ani mutagenności w teście Amesa, choć przy wysokich dawkach zaobserwowano cytotoksyczność komórek, wskazując na potencjał uszkodzenia komórek bez specyficznego uszkodzenia DNA.
aberracja chromosomalna, cyproheptadyna chlorowodorek, działanie cytotoksyczne, działanie mutagenne, farmakokinetyka, fibroblast, genotoksyczność, limfocyt, płodność, podanie dootrzewnowe, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, test Amesa, toksyczność płodowa, toksyczność rozwojowa, uszkodzenie DNA - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitinib Glenmark 12,5 mg
Przedkliniczne badania toksyczności sunitynibu wykazały istotne zmiany w wielu narządach docelowych, takich jak przewód pokarmowy (wymioty, biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie, krwotoki, martwica u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie komórek szpiku, zanik tkanki limfoidalnej), zewnątrzwydzielnicza część trzustki (degranulacja, martwica), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu) oraz układ rozrodczy samic (zanik macicy, zaburzenia rozwoju pęcherzyków jajnikowych). Efekty te występowały przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, obniżenie LVEF, zmiany w nerkach i przysadce. Większość zmian była odwracalna w ciągu 2-6 tygodni po zakończeniu leczenia. Potencjał genotoksyczny sunitynibu nie wykazał mutagenności ani klastogenności in vivo, choć zaobserwowano poliploidię in vitro, a wpływ metabolitu aktywnego nie był oceniany.
aberracja chromosomalna, aberracje chromosomalne, atrezja pęcherzyków jajnikowych, badanie rakotwórczości, badanie toksyczności, dysplazja chrząstki, działanie genotoksyczne, działanie klastogenne, działanie rakotwórcze, frakcja wyrzutowa lewej komory, guz chromochłonny, hiperplazja błony śluzowej, kora nadnerczy, limfocyty krwi obwodowej, martwica komórkowa, opóźnione kostnienie kręgów, organogeneza, poliploidia, rak żołądka, resorpcja, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, śródbłoniak krwionośny, szpik kostny, toksyczny wpływ na rozród, wada rozwojowa szkieletu, właściwości mutagenne, wydłużenie odstępu QTc, zanik kanalików jądrowych, zanik tkanki limfoidalnej, zwyrodnienie ciałka żółtego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Noclaud 100 mg
Cylostazol, aktywny składnik leku Noclaud, działa jako inhibitor fosfodiesterazy III, hamując rozkład cAMP i zwiększając jego stężenie w tkankach, w tym w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. W badaniach przedklinicznych u psów wykazano sercowo-naczyniowe zmiany chorobowe, które nie wystąpiły u szczurów i małp, co sugeruje gatunkowo specyficzne działanie. Badania elektrofizjologiczne nie wykazały wydłużenia odstępu QTc, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne cylostazolu. Testy mutagenności in vitro i in vivo były generalnie negatywne, z wyjątkiem słabego, ale statystycznie istotnego wzrostu aberracji chromosomalnych w komórkach jajników chomików chińskich in vitro. Długoterminowe badania rakotwórczości na szczurach i myszach, przy dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i 1000 mg/kg mc./dobę odpowiednio, nie wykazały potencjału kancerogennego cylostazolu.
aberracja chromosomalna, bezpieczeństwo kardiologiczne, cykliczny AMP, cylostazol, działanie inotropowo dodatnie, inhibitor fosfodiesterazy III, mutacja genu bakteryjnego, mutacja genu w komórce ssaka, naczynie krwionośne, naprawa DNA bakterii, obumarcie płodu, odstęp QTc, opóźnienie kostnienia, płytka krwi, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, rozszerzenie naczyń, szpik kostny, toksyczność reprodukcyjna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Enoxaparin sodium LEK-AM 2 000 j.m. (20 mg)/0,2 ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej wykazały korzystny profil toksykologiczny, potwierdzając brak działań niepożądanych wykraczających poza oczekiwane efekty przeciwzakrzepowe. W badaniach przewlekłych, obejmujących 13-tygodniowe podawanie podskórne w dawce 15 mg/kg/dobę u szczurów i psów oraz 26-tygodniowe podawanie podskórne i dożylne w dawce 10 mg/kg/dobę u szczurów i małp, nie zaobserwowano istotnych toksyczności. Testy mutagenności i klastogenności, zarówno in vitro (m.in. test Amesa, test mutacji komórek chłoniaka, test aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich), jak i in vivo (test aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura), potwierdziły brak potencjału mutagennego i klastogennego enoksaparyny sodowej.
aberracja chromosomalna, aktywność klastogenna, aktywność mutagenna, badanie mutagenności, badanie przedkliniczne, badanie teratogenności, badanie toksykologiczne, działanie przeciwzakrzepowe, działanie teratogenne, enoksaparyna sodowa, funkcja rozrodcza, lek przeciwzakrzepowy, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, szpik kostny, test aberracji chromosomalnej, test Amesa, test postępującej mutacji, toksyczność płodowa, toksyczność przewlekła, zdolność rozrodcza - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Subinit 12,5 mg
Przedkliniczne badania sunitynibu, substancji czynnej leku Subinit, wykazały wielonarządową toksyczność przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu, obejmującą zmiany w przewodzie pokarmowym (nudności, biegunki), nadnerczach (przekrwienie, krwotoki, martwica), układzie limfatycznym i krwiotwórczym (zmniejszenie komórek szpiku, zanik tkanki limfoidalnej), trzustce zewnątrzwydzielniczej (degranulacja, martwica), śliniankach (przerost gronek), stawach (zgrubienie płytki wzrostu) oraz narządach rozrodczych żeńskich (zanik macicy, zmniejszenie wzrostu pęcherzyków jajnikowych). Sunitynib nie wykazywał mutagenności in vitro ani działania klastogennego in vivo, choć obserwowano poliploidię w ludzkich limfocytach. Potencjał rakotwórczy potwierdzono w modelach zwierzęcych, gdzie dawki ≥ 1 mg/kg mc. (ekspozycja ≥ 0,9 razy AUC u pacjentów) indukowały nowotwory gruczołów Brunnera, a dawki 3 mg/kg mc. (ekspozycja 7,8 razy AUC) powodowały rozrost rdzenia nadnerczy i złośliwe śródbłoniaki.
aberracja chromosomalna, aplazja szpiku kostnego, atrezja pęcherzyków jajnikowych, badanie rakotwórcze, degranulacja komórek pęcherzykowych, działanie klastogenne, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, hiperplazja błony śluzowej, oligospermia, opóźnienie kostnienia, poliploidia, przekrwienie kory nadnerczy, przerost gronek ślinianek, przewód pokarmowy, rak gruczołów Brunnera, rozrost rdzenia nadnerczy, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, śródbłoniak krwionośny, sunitynib, szpik kostny, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wada rozwojowa szkieletu, właściwości mutagenne, zanik kanalików jąder, zanik macicy, zanik tkanki limfoidalnej, zgrubienie płytki wzrostu, zwyrodnienie ciałka żółtego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib STADA 400 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pazopanibu wykazały wielonarządową toksyczność, szczególnie u młodych osobników, z działaniami niepożądanymi dotyczącymi kości, zębów, nerek, płuc, wątroby i serca. Efekty te pojawiały się przy ekspozycjach już od 0,1 do 0,2 wartości AUC klinicznej u dorosłych ludzi. U samic myszy stwierdzono proliferacyjne zmiany w wątrobie przy dawkach powodujących 2,5-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi. Pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy dawkach ponad 300 razy niższych niż kliniczna ekspozycja, powodując m.in. zmniejszenie płodności, wady rozwojowe układu krążenia oraz obumieranie zarodków. U samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie parametrów nasienia przy dawkach odpowiadających 0,3 klinicznej ekspozycji (AUC).
aberracja chromosomalna, ciałko żółte, działanie teratogenne, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, obumarcie zarodka, ognisko eozynofilii, potencjał rakotwórczy, proliferacja wątroby, przebudowa zębów, receptor VEGFR, resorpcja zarodka, strata przedimplantacyjna, szlak sygnalizacyjny VEGF, test Amesa, test mikrojądrowy, wada układu krążenia, wytwarzanie plemników, zanik jajnika