zwyrodnienie tłuszczowe

Zwyrodnienie tłuszczowe (stłuszczenie) to proces patologiczny charakteryzujący się nieprawidłowym gromadzeniem trójglicerydów w komórkach narządów, które fizjologicznie nie magazynują znacznych ilości tłuszczu. Najczęściej dotyczy hepatocytów (stłuszczenie wątroby), komórek mięśnia sercowego oraz komórek nabłonka kanalików nerkowych.

Główne przyczyny zwyrodnienia tłuszczowego obejmują: nadmierne spożycie alkoholu, otyłość, cukrzycę typu 2, zaburzenia metaboliczne (np. dyslipidemie), niedożywienie białkowe, niektóre leki (m.in. glikokortykosteroidy, amiodarone), toksyny oraz niedotlenienie tkanek. W komórkach dochodzi do zaburzenia równowagi między syntezą, metabolizmem i wydzielaniem trójglicerydów.

W diagnostyce zwyrodnienia tłuszczowego stosuje się badania obrazowe (USG, TK, MRI), badania laboratoryjne oceniające funkcję wątroby oraz w przypadkach wątpliwych – biopsję narządu. Mikroskopowo obserwuje się komórki z dużymi, jasnymi wakuolami lipidowymi przemieszczającymi jądro komórkowe na obwód.

Leczenie zwyrodnienia tłuszczowego koncentruje się na eliminacji przyczyny (odstawienie alkoholu, modyfikacja stylu życia, kontrola masy ciała, leczenie chorób podstawowych). W przypadku stłuszczenia wątroby kluczową rolę odgrywa dieta niskotłuszczowa, regularna aktywność fizyczna oraz kontrola poziomu glukozy i lipidów we krwi.

Powiązane wpisy

Leksykon chorób i schorzeń
Uszkodzenie stożka rotatorów – Patofizjologia i mechanizm

Uszkodzenie stożka rotatorów obejmuje spektrum patologii od tendinopatii, przez naderwania częściowe, aż do całkowitych zerwań ścięgien, będąc jedną z głównych przyczyn bólu barku i dysfunkcji kończyny górnej. Kluczowym czynnikiem ryzyka jest wiek, z częstością uszkodzeń wzrastającą od 9,7% u osób <20 lat do 62% u pacjentów >80 lat, a po 66 roku życia 50% pacjentów ma uszkodzenia obustronne. Patogeneza jest wieloczynnikowa, obejmując mechanizmy wewnątrzpochodne (degeneracja, zaburzenia unaczynienia w strefie krytycznej 1-2 cm od przyczepu ścięgna mięśnia nadgrzebieniowego) oraz zewnątrzpochodne (zespół konfliktu podbarkowego, zwężenie przestrzeni podbarkowej 7-14 mm, konflikt wewnętrzny u sportowców). Uszkodzenia ostre wynikają z urazów mechanicznych (np. upadek na wyciągniętą rękę, zwichnięcie stawu ramiennego), natomiast uszkodzenia degeneracyjne są efektem mikrourazów i procesów zwyrodnieniowych, w tym apoptozy i zaburzeń równowagi metaloproteinaz macierzy (MMP) i ich inhibitorów (TIMP).
apoptoza, dysfagia, kaletka podbarkowa, metaloproteinaza macierzy, mięsień nadgrzebieniowy, mięsień podgrzebieniowy, mięsień podłopatkowy, naderwanie częściowe, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, przestrzeń podbarkowa, reaktywna forma tlenu, stożek rotatorów, stres oksydacyjny, tendinopatia, uszkodzenie stożka rotatorów, zaburzenie unaczynienia, zerwanie ścięgna, zmiana degeneracyjna, zwichnięcie stawu ramiennego, zwyrodnienie śluzowate, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon chorób i schorzeń
Poranne mdłości – Patofizjologia i mechanizm

Poranne mdłości, występujące u 70-85% kobiet w pierwszym trymestrze ciąży, są związane z podwyższonym poziomem hormonu GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), produkowanego głównie przez jednostkę płodowo-łożyskową i działającego na ośrodek wymiotny w pniu mózgu (area postrema). Wrażliwość matki na GDF15, determinowana m.in. przez ekspozycję na ten hormon przed ciążą, wpływa na nasilenie objawów, co potwierdzają obserwacje u kobiet z beta-talasemią (wysokie poziomy GDF15 i łagodne mdłości) oraz nosicielek rzadkich wariantów genetycznych (niższe poziomy GDF15 i zwiększone ryzyko hyperemesis gravidarum). Dodatkowo, hormony takie jak hCG (szczyt między 8-14 tygodniem), estrogen i progesteron, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (tachygastria, bradygastria), hipoglikemia poranna oraz zmiany immunologiczne i psychologiczne współtworzą patogenezę porannych mdłości.
autonomiczny układ nerwowy, bradygastria, czynnik wzrostu TGF, dysrytmia żołądkowa, encefalopatia Wernickego, enzymy wątrobowe, GDF15, gonadotropina kosmówkowa, hipoglikemia, hyperemesis gravidarum, motoryka przewodu pokarmowego, niedobór tiaminy, odwodnienie, ośrodek wymiotny, poranne mdłości, poronienie, tachygastria, uszkodzenie wątroby, wolna T4, zaburzenia elektrolitowe, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon substancji czynnych
Bifonazol – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne bifonazolu wskazują na niski potencjał toksyczności ostrej, z wartością LD50 po podaniu doustnym powyżej 2000 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów oraz powyżej 500 mg/kg u królików i psów. W badaniach wielokrotnego podawania doustnego obserwowano indukcję enzymów wątrobowych oraz stłuszczenie wątroby, jednak przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co ogranicza ich znaczenie kliniczne. Tolerancja miejscowa bifonazolu stosowanego na skórę jest dobra, z jedynie łagodnymi objawami podrażnienia przy dawce 3 mg/kg masy ciała u królików, prawdopodobnie związanymi z substancjami pomocniczymi. Nie stwierdzono działania mutagennego w licznych testach genotoksyczności. W badaniach reprodukcyjnych bifonazol wykazywał embriotoksyczność u królików przy dawce 30 mg/kg, natomiast u szczurów dawki do 100 mg/kg nie powodowały takich efektów, choć przy 100 mg/kg obserwowano opóźniony rozwój układu kostnego płodu, prawdopodobnie wtórny do toksyczności matczynej. Nie zaobserwowano wpływu na płodność szczurów przy dawkach do 40 mg/kg. Substancja przenika przez barierę łożyskową i do mleka u szczurów, co należy uwzględnić w kontekście stosowania u kobiet w ciąży i karmiących.
badanie przedkliniczne, badanie rakotwórczości, bariera łożyskowa, bifonazol, działanie embriotoksyczne, działanie mutagenne, działanie przeciwzapalne, genotoksyczność, grzybica paznokci, grzybica skóry, indukcja enzymatyczna, leukotrien, mediator zapalenia, podanie doustne, podrażnienie skóry, prostanoid, rozwój płodu, stłuszczenie wątroby, toksyczne działanie substancji, toksyczność ostra, toksyczność podania wielokrotnego, tolerancja miejscowa, właściwość mutagenna, wpływ na rozrodczość, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cyclophosphamide Accord 1000 mg

Przedkliniczne badania toksyczności cyklofosfamidu wykazały niską toksyczność ostrą, co wskazuje na szeroki indeks terapeutyczny przy jednorazowym podaniu. Jednakże przewlekłe stosowanie w dawkach toksycznych prowadzi do istotnych zmian patologicznych w wątrobie, takich jak zwyrodnienie tłuszczowe i martwica tkanki wątrobowej, bez uszkodzeń błony śluzowej jelit. Progi hepatotoksyczności różnią się między gatunkami: u królików wynoszą 100 mg/kg masy ciała, a u psów 10 mg/kg masy ciała, co podkreśla międzygatunkową zmienność wrażliwości na działanie hepatotoksyczne cyklofosfamidu.
aberracja chromosomalna, błona śluzowa jelit, cyklofosfamid, działanie hepatotoksyczne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, in vitro, in vivo, indeks terapeutyczny, martwica tkanki wątrobowej, nowotwór wtórny, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, toksyczność ostra, wada rozwojowa, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Endoxan 50 mg

Przedkliniczne badania toksyczności cyklofosfamidu, substancji czynnej preparatu Endoxan, wykazały stosunkowo niską toksyczność ostrą w porównaniu z innymi cytostatykami. Wartości LD50 po pojedynczym podaniu dożylnym wyniosły: szczur 160 mg/kg, mysz 400 mg/kg, świnka morska 400 mg/kg, królik 130 mg/kg oraz pies 40 mg/kg. Długotrwałe stosowanie w dawkach toksycznych prowadzi do zmian morfologicznych i funkcjonalnych w wątrobie, głównie zwyrodnienia tłuszczowego i martwicy hepatocytów. Próg hepatotoksyczności różni się między gatunkami: u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg, co wskazuje na wyższą wrażliwość psów. W badaniach nie stwierdzono istotnych uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego, co odróżnia cyklofosfamid od innych cytostatyków.
aktywny metabolit, cyklofosfamid, dawka śmiertelna, działanie hepatotoksyczne, działanie przeciwnowotworowe, lek alkilujący, lek cytostatyczny, martwica hepatocytów, mutacja genetyczna, podanie dożylne, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, potencjał teratogenny, toksyczność ostra, transformacja nowotworowa, wada wrodzona, właściwości mutagenne, właściwości rakotwórcze, właściwości teratogenne, zaburzenia funkcji wątroby, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Steper pro 10 mg/ml

Dane przedkliniczne bifonazolu, substancji czynnej aerozolu Steper pro (10 mg/ml), wskazują na niski profil toksyczności przy stosowaniu miejscowym. W badaniach toksyczności ostrej LD50 po podaniu doustnym wynosi >2000 mg/kg u myszy i szczurów oraz >500 mg/kg u królików i psów, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa. W badaniach wielokrotnego podania doustnego obserwowano indukcję enzymów wątrobowych i zwyrodnienie tłuszczowe, jednak przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną. Testy tolerancji miejscowej u królików (300 mg/kg kremu, odpowiadające 3 mg/kg) wykazały jedynie łagodne podrażnienia skóry, przypisywane substancji pomocniczej, bez ogólnoustrojowych działań niepożądanych, co potwierdza minimalne wchłanianie bifonazolu przez skórę. Badania genotoksyczności były negatywne, a ryzyko rakotwórczości uznano za minimalne ze względu na brak mutagenności i niską absorpcję ogólnoustrojową.
W zakresie bezpieczeństwa reprodukcyjnego bifonazol wykazywał działanie embriotoksyczne u królików przy dawce doustnej 30 mg/kg, natomiast u szczurów dawki do 100 mg/kg nie powodowały embriotoksyczności, choć przy 100 mg/kg zaobserwowano opóźnienie rozwoju kostnego płodów, prawdopodobnie wtórne do toksyczności matczynej. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów przy dawkach do 40 mg/kg. Farmakokinetyka wykazała przenikanie bifonazolu przez barierę łożyskową oraz do mleka u szczurów po podaniu dożylnym, co ma znaczenie przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących, mimo minimalnej absorpcji przezskórnej. Podsumowując, dane przedkliniczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa bifonazolu stosowanego miejscowo w postaci aerozolu, z minimalnym ryzykiem działań niepożądanych wynikających z ekspozycji ogólnoustrojowej.
absorpcja przezskórna, aerozol na skórę, badania farmakokinetyczne, bariera łożyskowa, bifonazol, dawka śmiertelna, działanie embriotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, funkcje rozrodcze, genotoksyczność, indukcja enzymów wątrobowych, podrażnienie skóry, profil bezpieczeństwa, przenikanie do mleka, stłuszczenie wątroby, tolerancja miejscowa, układ kostny, upośledzenie płodności, wchłanianie leku, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Endoxan 1000 mg

Przedkliniczne badania toksyczności cyklofosfamidu na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały stosunkowo niską toksyczność ostrą w porównaniu z innymi cytostatykami. Wartości LD50 po pojedynczym podaniu dożylnym wynoszą: szczur około 160 mg/kg, mysz 400 mg/kg, świnka morska 400 mg/kg, królik 130 mg/kg oraz pies 40 mg/kg. Długotrwałe podawanie w dawkach toksycznych prowadzi do hepatotoksyczności, manifestującej się początkowo zwyrodnieniem tłuszczowym, a następnie martwicą hepatocytów. Progi hepatotoksyczności różnią się między gatunkami: u królika obserwuje się ją przy dawkach ≥100 mg/kg, natomiast u psa już przy ≥10 mg/kg. Nie stwierdzono istotnych zmian patologicznych w śluzówce przewodu pokarmowego w badaniach przewlekłych.
aktywny metabolit, cyklofosfamid, dawka śmiertelna, działanie hepatotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, LD50, lek alkilujący, lek cytostatyczny, martwica hepatocytów, mutacja genetyczna, podanie dożylne, potencjał mutagenny, profil bezpieczeństwa leku, śluzówka przewodu pokarmowego, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, zmiany patologiczne wątroby, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Canespor 10 mg/g

Bifonazol, substancja czynna w preparacie Canespor (10 mg/g), wykazuje wysokie bezpieczeństwo w badaniach przedklinicznych. Toksyczność ostra po podaniu doustnym jest niska, z LD50 przekraczającym 2000 mg/kg u myszy i szczurów oraz ponad 500 mg/kg u królików i psów, co znacznie przewyższa maksymalne narażenie terapeutyczne u ludzi. W badaniach wielokrotnego podania doustnego obserwowano indukcję enzymów wątrobowych i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, jednak przy dawkach znacznie przekraczających kliniczne ekspozycje. Tolerancja miejscowa po aplikacji na skórę u królików (300 mg/kg masy ciała kremu, odpowiadające 3 mg/kg substancji czynnej) była dobra, z łagodnym podrażnieniem przypisywanym substancji pomocniczej (2-oktylododekanolowi). Nie stwierdzono mutagenności bifonazolu, choć brak jest danych dotyczących potencjału rakotwórczego.
W badaniach reprodukcyjnych bifonazol wykazywał embriotoksyczność u królików przy dawce 30 mg/kg doustnie, zwiększając śmiertelność zarodków, natomiast u szczurów dawki do 100 mg/kg nie powodowały embriotoksyczności, choć przy 100 mg/kg obserwowano opóźnienie rozwoju kostnego płodów, prawdopodobnie wtórne do toksyczności matczynej. Nie zaobserwowano upośledzenia płodności przy dawkach do 40 mg/kg. Ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę, wyniki te mają ograniczone znaczenie kliniczne dla stosowania Canespor. Bifonazol przenika przez barierę łożyskową i do mleka u szczurów. Ponadto, wykazuje działanie przeciwzapalne porównywalne z hydrokortyzonem, hamując syntezę mediatorów zapalenia, takich jak leukotrien LTB4, prostaglandyna E2 (PGE2) oraz tromboksan B2 (TXB2), co potwierdzono w badaniach in vitro.
bariera łożyskowa, bifonazol, Canespor, dawka śmiertelna, działanie embriotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, enzymy wątrobowe, genotoksyczność, hydrokortyzon, LD50, leukotrieny, mediatory zapalenia, podrażnienie skóry, prostaglandyna E2, prostanoidy, przenikanie do mleka, toksyczność jednorazowa, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotna, tolerancja miejscowa, tromboksan B2, właściwości przeciwzapalne, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Endoxan 200 mg

Przedkliniczne badania toksyczności cyklofosfamidu (substancji czynnej Endoxanu) wykazały stosunkowo niską toksyczność ostrą w porównaniu z innymi cytostatykami, z wartościami LD50 po podaniu dożylnym wynoszącymi: szczur 160 mg/kg, mysz 400 mg/kg, świnka morska 400 mg/kg, królik 130 mg/kg oraz pies 40 mg/kg. Różnice te wskazują na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową, z najwyższą toksycznością u psów. Przewlekłe podawanie w dawkach toksycznych prowadzi do hepatotoksyczności, manifestującej się początkowo zwyrodnieniem tłuszczowym, a następnie martwicą wątroby. Progi hepatotoksyczności wynoszą 100 mg/kg u królików oraz 10 mg/kg u psów, co podkreśla wyższą wrażliwość psów na uszkodzenia wątroby. Nie zaobserwowano istotnych zmian patologicznych w śluzówce jelit, co sugeruje selektywność działania toksycznego.
aktywny metabolit, cyklofosfamid, dawka śmiertelna, działanie hepatotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, hepatotoksyczność, lek alkilujący, lek cytostatyczny, martwica wątroby, mutagenność, podanie dożylne, śluzówka jelita, substancja czynna, toksyczność cyklofosfamidu, uszkodzenie wątroby, wada wrodzona, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cyclophosphamide Accord 500 mg

Przedkliniczne badania toksykologiczne cyklofosfamidu wykazały niską toksyczność ostrą po jednorazowym podaniu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, świnki morskie, króliki, psy). W badaniach przewlekłych stwierdzono hepatotoksyczność objawiającą się zwyrodnieniem tłuszczowym i martwicą wątroby, z progami toksyczności wynoszącymi 100 mg/kg u królików oraz 10 mg/kg u psów. Nie zaobserwowano patologii błony śluzowej jelit, co sugeruje względną odporność przewodu pokarmowego na toksyczne działanie leku. Potencjał mutagenny cyklofosfamidu potwierdzono zarówno in vitro, jak i in vivo, z udokumentowanymi aberracjami chromosomalnymi u ludzi, co koreluje z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów, potwierdzonym w modelach zwierzęcych (szczury, myszy). Długotrwała ekspozycja zwiększa ryzyko kancerogenezy, co ma istotne implikacje kliniczne przy długoterminowej terapii.
aberracja chromosomalna, badanie in vitro, badanie in vivo, cyklofosfamid, działanie hepatotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, funkcja wątroby, hepatotoksyczność, martwica tkanek, nowotwór wtórny, potencjał mutagenny, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, trymestr ciąży, wada wrodzona, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Steper pro 10 mg/g

Dane przedkliniczne bifonazolu, substancji czynnej leku Steper pro (10 mg/g), wskazują na niską toksyczność ostrej dawki, z LD50 >2000 mg/kg u myszy i szczurów oraz >500 mg/kg u królików i psów. Doustne podawanie wielokrotne wykazało wpływ na wątrobę (indukcja enzymów, zwyrodnienie tłuszczowe) jedynie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Nie stwierdzono działania mutagennego, jednak brak jest szczegółowych badań dotyczących potencjalnej kancerogenności. W badaniach reprodukcyjnych bifonazol wykazywał embriotoksyczność u królików przy dawce 30 mg/kg oraz opóźnienie rozwoju kostnego u szczurów przy 100 mg/kg, co wiązano z toksycznością dla matki. Nie zaobserwowano upośledzenia płodności przy dawkach do 40 mg/kg u szczurów. Bifonazol przenika przez barierę łożyskową i do mleka u szczurów, co należy uwzględnić przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią.
badanie toksykologiczne, bariera łożyskowa, bifonazol, działanie embriotoksyczne, działanie mutagenne, efekt toksyczny, genotoksyczność, indukcja enzymów, obrzęk, Steper pro, toksyczność ostra, toksyczność reprodukcyjna, tolerancja miejscowa, wchłanianie substancji czynnej, zaczerwienienie, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Cyclophosphamide Sandoz 100 mg/ml

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa cyklofosfamidu wykazały niską toksyczność ostrą w różnych gatunkach zwierząt (myszy, świnki morskie, króliki, psy), jednak długotrwała ekspozycja w dawkach toksycznych prowadzi do selektywnej hepatotoksyczności, manifestującej się zwyrodnieniem tłuszczowym i martwicą wątroby. Próg hepatotoksyczności różni się istotnie między gatunkami: u królików wynosi 100 mg/kg masy ciała, a u psów 10 mg/kg, co podkreśla konieczność ostrożnej interpretacji danych przedklinicznych i ich ekstrapolacji na ludzi. Ponadto, cyklofosfamid wykazuje silne działanie mutagenne i genotoksyczne, potwierdzone aberracjami chromosomalnymi zarówno in vitro, jak i in vivo, co wiąże się z jego mechanizmem działania jako czynnika alkilującego i potencjałem rakotwórczym udokumentowanym w badaniach na szczurach i myszach.
aberracja chromosomalna, badanie przedkliniczne, badanie teratogenności, błona śluzowa jelit, cyklofosfamid, czynnik alkilujący, działanie hepatotoksyczne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, martwica tkanki wątrobowej, organogeneza, potencjał rakotwórczy, próg hepatotoksyczności, toksyczność ostra, transformacja nowotworowa, wada rozwojowa, wada układu kostnego, zwyrodnienie tłuszczowe
Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Canespor Onychoset (10 mg + 400 mg)/g

Produkt leczniczy Canespor Onychoset zawiera bifonazol (10 mg/g) oraz mocznik (400 mg/g). Dane przedkliniczne wskazują, że bifonazol charakteryzuje się wysoką toksycznością ostrą (LD50 > 2000 mg/kg u myszy i szczurów, > 500 mg/kg u królików i psów) oraz brakiem genotoksyczności i mutagenności w standardowych testach. Przewlekła toksyczność doustna bifonazolu objawia się głównie zmianami w wątrobie (indukcja enzymów, zwyrodnienie tłuszczowe) przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną. Mocznik nie wykazuje istotnej toksyczności, genotoksyczności ani rakotwórczości w warunkach stosowania. Testy miejscowej tolerancji bifonazolu w maści u królików (300 mg/kg produktu, odpowiadające 3 mg bifonazolu i 120 mg mocznika/kg) nie wykazały uszkodzeń skóry ani narządów wewnętrznych, potwierdzając dobrą tolerancję miejscową preparatu.
badania toksyczności, bariera łożyskowa, bifonazol, Canespor Onychoset, działanie embriotoksyczne, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, grzybica paznokci, indukcja enzymów wątrobowych, mocznik, pękanie łańcucha DNA, profil bezpieczeństwa, przenikanie do mleka, rozwój układu kostnego, śmiertelność embrionów, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, tolerancja miejscowa, zwyrodnienie tłuszczowe