Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bifonazol, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Canespor w stężeniu 10 mg/g, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, oceniającym jego bezpieczeństwo. Dane niekliniczne, uzyskane w wyniku konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jednorazowym oraz badań genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Badania przedkliniczne wykazały, że toksyczność po doustnym podaniu jednorazowym bifonazolu, wyrażona jako LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji), przekracza 2000 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów, natomiast u królików i psów wynosi ponad 500 mg/kg masy ciała. Te wartości znacznie przewyższają maksymalne narażenie terapeutyczne u ludzi.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnym obserwowano wpływ bifonazolu na wątrobę, który przejawiał się indukowaniem enzymów wątrobowych oraz zwyrodnieniem tłuszczowym. Warto podkreślić, że efekty te występowały wyłącznie przy ekspozycji na bifonazol znacznie przekraczającej maksymalne poziomy narażenia obserwowane u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.³

W badaniach oceniających tolerancję miejscową po zastosowaniu na skórę przeprowadzonych na królikach, przy aplikacji 300 mg/kg masy ciała bifonazolu w postaci kremu (co odpowiada 3 mg/kg masy ciała) przez okres przekraczający 3 tygodnie, zaobserwowano jedynie łagodne objawy podrażnienia skóry (obrzęk, zaczerwienienie). Co istotne, objawy te przypisano działaniu substancji pomocniczej – 2-oktylododekanolowi, a nie substancji czynnej. Nie odnotowano żadnych zmian, które można by przypisać działaniu bifonazolu, ani ogólnoustrojowych objawów niepożądanych. Badania te potwierdzają, że tylko niewielka ilość substancji czynnej ulega wchłonięciu przez skórę.⁴

Przeprowadzone testy wrażliwości skóry, śluzówki i oka potwierdziły dobrą tolerancję bifonazolu.⁵

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Badania przedkliniczne wykazały brak potencjału mutagennego bifonazolu. Żaden z przeprowadzonych testów, mających na celu zbadanie działania mutagennego tej substancji, nie dał wyniku pozytywnego.⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze bifonazolu.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na królikach wykazano, że bifonazol podawany doustnie w dawkach 30 mg/kg masy ciała wykazywał działanie embriotoksyczne, w tym powodował zwiększoną śmiertelność zarodków.⁸

U szczurów, bifonazol w dawkach doustnych do 100 mg/kg masy ciała nie wykazywał działania embriotoksycznego. Jednakże przy dawce doustnej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała obserwowano opóźniony rozwój układu kostnego u płodów. Efekt ten można uznać za wtórny, spowodowany toksycznym działaniem substancji na organizm matki, co manifestowało się spadkiem masy ciała ciężarnych samic.⁹

Ważną informacją jest fakt, że nie zaobserwowano upośledzenia płodności samców lub samic szczurów, którym podawano doustne dawki bifonazolu do 40 mg/kg masy ciała.¹⁰

Ze względu na niewielkie wchłanianie bifonazolu przez skórę, wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję po podaniu doustnym mają ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Canespor w praktyce klinicznej.¹¹

Farmakokinetyka przedkliniczna

Badania przedkliniczne wykazały, że bifonazol przenika przez barierę łożyskową u szczurów. Ponadto, w badaniu przeprowadzonym na karmiących samicach szczurów, którym podawano bifonazol dożylnie, stwierdzono, że substancja ta przenika do mleka matki.¹²

Właściwości przeciwzapalne bifonazolu

Liczne badania eksperymentalne wykazały, że bifonazol posiada działanie przeciwzapalne, które jest porównywalne z działaniem hydrokortyzonu. Mechanizm tego działania jest prawdopodobnie związany z hamowaniem miejscowych mediatorów zapalenia, takich jak:¹³

• Leukotrieny (w szczególności LTB4)
• Prostanoidy – w tym:
  • Prostaglandyna E2 (PGE2)
  • Tromboksan B2 (TXB2)

Hamowanie wytwarzania tych mediatorów zapalenia przez bifonazol zostało potwierdzone w badaniach in vitro.¹⁴