Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Isoptin SR-E 240 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Isoptin SR-E 240

Dane przedkliniczne dla werapamilu chlorowodorku obejmują szereg badań toksykologicznych, teratogennych, reprodukcyjnych, genotoksycznych oraz rakotwórczych, które dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Badania toksykologiczne na zwierzętach

Liczne badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały dobrą tolerancję werapamilu podawanego z pożywieniem. Zakres stosowanych dawek wynosił od 10 mg/kg mc. do 62,5 mg/kg mc. u szczurów oraz od 10 mg/kg mc. do 85 mg/kg mc. u psów rasy Beagle.²

Objawy toksyczności obserwowano jedynie przy dawkach toksycznych (60 mg/kg mc. i większych) u psów Beagle. W tych przypadkach zaobserwowano następujące zmiany farmakodynamiczne:³

• Bradykardię – zwolnienie częstości akcji serca
• Zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego – zaburzenie przewodzenia elektrycznego w sercu
• Obniżenie ciśnienia tętniczego – efekt hipotensyjny

Dodatkowo, u psów otrzymujących werapamil obserwowano przerost dziąseł, który ustępował po odstawieniu leku.⁴

Badania teratogenne

Przeprowadzone badania teratogenne na zwierzętach nie wykazały potencjału wywoływania wad płodu przez werapamil. Ocenie poddano następujące schematy dawkowania:⁵

• Samice królików – dawki 5 mg/kg mc. i 15 mg/kg mc.
• Samice szczurów – dawki od 15 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc.

W żadnym z powyższych schematów nie zaobserwowano działania teratogennego, czyli powodującego strukturalne wady rozwojowe płodu.⁶

Działanie embriotoksyczne

Działanie embriotoksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych, przekraczających 60 mg/kg mc. W tych przypadkach obserwowano zwiększony współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z grupą kontrolną.⁷

Wpływ na rozród

Szczegółowe badania wpływu na rozród przeprowadzono na królikach i szczurach, stosując następujące dawki:⁸

• Króliki – doustne dawki werapamilu do 180 mg/m²/dobę
• Szczury – doustne dawki werapamilu do 360 mg/m²/dobę

Dla porównania, maksymalna zalecana doustna dawka dobowa u ludzi wynosi 300 mg/m². Badania te nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne werapamilu.⁹

Jednak u szczurów zaobserwowano, że dawka zbliżona do dawki klinicznej (360 mg/m²) była letalna dla zarodka oraz powodowała opóźnienie wzrostu i rozwoju płodu. Działania te występowały jednak w kontekście toksycznego działania na organizm matki, które objawiało się zmniejszeniem przyjmowania pokarmu i zmniejszeniem przyrostu masy ciała.¹⁰

Wykazano również, że taka dawka doustna powoduje niedociśnienie tętnicze u szczurów. Należy jednak zaznaczyć, że nie ma odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.¹¹

Działanie genotoksyczne

Potencjał genotoksyczny werapamilu oceniano przy użyciu szeregu standardowych testów:¹²

• Test Amesa – standardowy test do oceny mutagenności
• Test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro
• Test indukcji siostrzanych chromatyd z wykorzystaniem:
  • ludzkich limfocytów in vitro
  • komórek szpiku kostnego chińskiego chomika
• Test transformacji komórkowej na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego

W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu, co sugeruje brak potencjału wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.¹³

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy werapamilu oceniano w długoterminowych badaniach na szczurach. Zwierzętom podawano werapamil w szerokim zakresie dawek od 10 mg/kg mc. do 120 mg/kg mc. przez okres 24 miesięcy.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji czynnej pod względem ryzyka onkogennego.¹⁵