Właściwości farmakokinetyczne
Isoptin SR-E 240 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne werapamilu chlorowodorku

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna preparatu Isoptin SR-E 240, stanowi mieszaninę racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Szczegółowa analiza farmakokinetyki tej substancji wskazuje na zaawansowany proces metaboliczny, w wyniku którego powstaje 12 różnych metabolitów wykrywalnych w moczu pacjentów.¹

Spośród tych metabolitów szczególne znaczenie kliniczne ma norwerapamil, który wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego i stanowi 6% całkowitej ilości wydalanego leku. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu osiągają zbliżone wartości. Stabilne stężenie leku w organizmie (stan stacjonarny) po wielokrotnym podawaniu dawki raz na dobę jest uzyskiwane po trzech do czterech dniach terapii.²

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym ponad 90% werapamilu ulega szybkiemu wchłanianiu z jelita cienkiego. Biodostępność niezmienionej substancji czynnej znacząco różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:³

• 22% dla postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu (po podaniu pojedynczej dawki)
• 33% dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Isoptin SR-E 240)

Relatywnie niska biodostępność wynika ze znacznego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Warto zaznaczyć, że biodostępność zwiększa się około dwukrotnie podczas regularnego podawania leku w schemacie wielodawkowym.⁴

Osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu jest zależne od postaci farmaceutycznej i następuje:⁵

• Po 1-2 godzinach dla werapamilu w postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu
• Po 4-5 godzinach dla werapamilu w postaci o przedłużonym uwalnianiu

Analogicznie, maksymalne stężenie metabolitu norwerapamilu obserwuje się po 1 godzinie dla postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 5 godzinach dla postaci o przedłużonym uwalnianiu. Istotny jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność werapamilu.⁶

Dystrybucja w organizmie

Werapamil charakteryzuje się szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji u zdrowych osób waha się w zakresie od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała. Substancja czynna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 90%.⁷

Metabolizm wątrobowy

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że w biotransformacji tego związku uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, w tym:⁸

• CYP3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm werapamilu
• CYP1A2
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C18

W trakcie metabolizmu werapamilu powstaje dwanaście metabolitów, większość z nich w śladowych ilościach. Metabolity te są głównie produktami N-dealkilacji i O-dealkilacji werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów jedynie norwerapamil wykazuje istotne działanie farmakologiczne, które stanowi około 20% aktywności związku macierzystego, co potwierdzono w badaniach na psach.⁹

Eliminacja leku

Po podaniu doustnym okres półtrwania werapamilu w fazie eliminacji wynosi od trzech do siedmiu godzin. Wydalanie leku i jego metabolitów następuje głównie drogą nerkową:¹⁰

• 50% podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin
• 70% podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 5 dni
• Do 16% podanej dawki jest wydalane z kałem
• Tylko 3-4% produktu leczniczego wydalanego przez nerki występuje w postaci niezmienionej

Całkowity klirens werapamilu wykazuje wartość zbliżoną do objętości krwi przepływającej przez wątrobę i wynosi około 1 l/h/kg masy ciała (zakres: 0,7-1,3 l/h/kg m.c.).¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych werapamilu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne informacje sugerują, że stężenia werapamilu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym są nieco niższe u dzieci i młodzieży w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na właściwości farmakokinetyczne werapamilu, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U osób w podeszłym wieku może występować wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji. Warto jednak podkreślić, że działanie hipotensyjne werapamilu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę werapamilu. Badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową funkcją nerek potwierdziły brak znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych. Należy podkreślić, że zarówno werapamilu, jak i jego głównego metabolitu – norwerapamilu, nie można w istotnym stopniu usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania werapamilu. Jest to konsekwencja zmniejszonego klirensu po podaniu doustnym oraz zwiększonej objętości dystrybucji. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u pacjentów z nieprawidłową funkcją wątroby.¹⁵