Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oxycodone Molteni 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxycodone Molteni

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania oksykodonu zostały uzyskane na podstawie kompleksowych badań farmakologicznych, toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz genotoksyczności. Konwencjonalne badania przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu oksykodonu w formie roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.¹

Badania działania teratogennego

Przeprowadzone badania wykazały, że oksykodon nie wywierał niekorzystnego wpływu na reprodukcję i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Ponadto, substancja nie powodowała wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg na dobę ani u królików przy dawkach do 125 mg/kg na dobę.²

W przypadku królików zaobserwowano, że indywidualne płody poddawane ocenie statystycznej wykazywały pewne zmiany rozwojowe, takie jak zwiększona częstość występowania (27) kręgu przedkrzyżowego oraz dodatkowa para żeber. Należy jednak podkreślić, że ocena statystyczna przeprowadzona na całym miocie, a nie na poszczególnych płodach, nie wykazała zmian rozwojowych wywołanych zwiększeniem dawki, z wyjątkiem zwiększonej częstości występowania dodatkowego kręgu przedkrzyżowego w grupie, w której samice otrzymywały dawkę 125 mg/kg masy ciała.³

Istotne jest, że dawka 125 mg/kg masy ciała wiązała się z poważnymi objawami toksyczności farmakologicznej u ciężarnych samic, dlatego zaobserwowane zmiany u płodów mogą być wtórnym następstwem ciężkiej toksyczności u samic, a nie bezpośrednim działaniem teratogennym oksykodonu.⁴

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów zaobserwowano mniejszą masę ciała i zmniejszone spożywanie pokarmu przy dawce ≥ 2 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. W pokoleniu F1 uzyskano mniejszą masę ciała przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Nie odnotowano wpływu na rozwój fizyczny, parametry odruchowe, czuciowe ani na zachowanie i wskaźniki reprodukcyjne w pokoleniu F1. Poziom NOAEL (no observable adverse effect level – poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) dla pokolenia F1 wynosił 2 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast poziom, przy którym obserwowano działania niepożądane, to 6 mg/kg masy ciała na dobę. Badania nie wykazały wpływu na pokolenie F2 w przypadku żadnej dawki.⁶

Badania mutagenności

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje ze względu na ogólnoustrojowe stężenia substancji osiągane podczas leczenia.⁷

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał mutagenny oksykodonu:

• Oksykodon nie wykazywał genotoksyczności w bakteryjnym teście mutagenności (wynik negatywny)⁸
• W badaniu mikrojąderkowym in vivo u myszy również uzyskano wynik negatywny⁹
• W teście in vitro mysiego chłoniaka z zastosowaniem aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) oksykodon dał pozytywną odpowiedź, ale tylko po podaniu dawki większej niż 25 μg/ml¹⁰

Przeprowadzono również dwie próby badające aberracje chromosomalne in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

• W pierwszej próbie, bez aktywacji metabolicznej, oksykodon dał wynik negatywny. Natomiast w obecności aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) uzyskano wynik pozytywny w punkcie czasowym po 24 godzinach. Pomiary w innych punktach czasowych oraz w 48 godzin po ekspozycji dały wynik negatywny.¹¹
• W drugiej próbie oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej, w żadnym ze stosowanych stężeń i w żadnym punkcie czasowym.¹²

Badania rakotwórczości

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach, które oceniałyby potencjalne działanie rakotwórcze oksykodonu.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że oksykodon w postaci roztworu do wstrzykiwań/do infuzji (Oxycodone Molteni, 50 mg/ml) charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Substancja nie wykazuje znaczącego potencjału teratogennego, a obserwowane zmiany rozwojowe przy bardzo wysokich dawkach były prawdopodobnie wtórne do toksyczności u samic. Potencjał mutagenny oksykodonu oceniony za pomocą różnych testów in vitro i in vivo jest minimalny przy stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym.¹⁴