Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Bluefish 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu dostarczają obszernych danych dotyczących jego potencjalnych działań toksycznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi i pozwalają lepiej zrozumieć potencjalne ryzyko związane z terapią.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 9 miesięcy prowadzonych na szczurach i małpach, którym podawano wielokrotnie sunitynib, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które lek wywiera działanie toksyczne. Główne organy objęte działaniem leku to:przewód pokarmowy, nadnercza, układ limfatyczny i krwiotwórczy, trzustka, ślinianki, stawy, macica i jajniki. Wszystkie obserwowane zmiany występowały przy istotnych klinicznie poziomach stężenia sunitynibu w osoczu zwierząt.¹

Szczegółowa analiza wpływu na poszczególne układy wykazała następujące zmiany:

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane szczególnie u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, przy czym u szczurów dochodziło również do martwicy z następczym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej w grasicy, śledzionie i węzłach chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy samic – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

²

Dodatkowe działania obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF (frakcji wyrzutowej lewej komory), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany obserwowane w macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznaje się za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, większość tych zmian miała charakter odwracalny po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena genotoksyczności sunitynibu została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, dostarczając następujących wyników:⁴

• Badania mutagenności bakteryjnej – sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Badania na ludzkich limfocytach in vitro – nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych, natomiast obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej
• Badania klastogenności in vivo – nie wykazano działania klastogennego w szpiku kostnym szczurów

⁵

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁶

Działanie rakotwórcze

Działanie rakotwórcze sunitynibu badano w trzech różnych modelach zwierzęcych, dostarczając istotnych danych na temat potencjalnego ryzyka karcynogennego leku:

Badanie jednomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w sposób ciągły w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawce 200 mg/kg mc. na dobę.⁷

Badanie sześciomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie codziennie w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Zmiany te obserwowano przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę zarówno po 1, jak i 6 miesiącach leczenia, przy ekspozycji co najmniej 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁸

Badanie dwuletnie na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach z 7-dniowymi przerwami, stwierdzono:

• Guzy chromochłonne i rozrost rdzenia nadnerczy – u samców szczurów otrzymujących 3 mg/kg mc. na dobę przez ponad 1 rok, przy ekspozycji ≥ 7,8 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy – u samic szczurów przy dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) oraz u samców przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka – u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>9}

Należy podkreślić, że znaczenie obserwowanych nowotworów w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne dostarczyły obszernych danych na temat potencjalnego wpływu sunitynibu na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój prenatalny i postnatalny potomstwa.

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności wielokrotnej dawki u szczurów i małp zaobserwowano oddziaływanie na płodność, które charakteryzowało się:¹¹

U samic:

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Wszystkie te zmiany występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹²

U samców szczurów obserwowano:

• Zanik kanalików jądrowych
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Zmiany te wystąpiły przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹³

Wpływ na zarodki i płody

W badaniach na ciężarnych zwierzętach sunitynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne:

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

U królików obserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Zmiany te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

Działanie teratogenne

U szczurów podawanie sunitynibu w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zmian rozwojowych polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu. Charakteryzowały się one przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych i były obserwowane przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

U królików wpływ teratogenny sunitynibu przejawiał się:

• Zwiększoną częstością występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu porównywalnych z obserwowanymi w warunkach klinicznych u ludzi
• Występowaniem rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

¹⁷

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu oceniającym rozwój prenatalny i postnatalny potomstwa, ciężarnym szczurom podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano następujące efekty:¹⁸

^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>19}