Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib Bluefish należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Substancja czynna – sunitynib – charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz potwierdzoną skutecznością kliniczną w leczeniu określonych typów nowotworów.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania sunitynibu polega na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w trzech istotnych procesach onkologicznych: wzroście nowotworów, neoangiogenezie oraz rozsiewie choroby nowotworowej z przerzutami. Badania identyfikacyjne potwierdziły, że sunitynib jest skutecznym inhibitorem następujących receptorów:²

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptorów czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3)
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Warto podkreślić, że w testach biochemicznych i komórkowych wykazano, iż podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje działanie farmakologiczne podobne do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały dokładnie zbadane w trzech głównych wskazaniach:⁴

• Leczenie pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub nietolerujących imatynibu
• Leczenie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Leczenie pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

Skuteczność terapeutyczną oceniano na podstawie różnych parametrów w zależności od wskazania:⁵

• W przypadku nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) – czas do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• W przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) – wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby

Skuteczność w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Badania kliniczne dotyczące skuteczności sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego obejmowały zarówno wstępne badanie z eskalacją dawki, jak i randomizowane badanie fazy III.⁶

W początkowym, otwartym badaniu z eskalacją dawki udział wzięło 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (z powodu oporności lub nietolerancji). Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu stosowanej wcześniej wynosiła 800 mg. Spośród wszystkich badanych, 55 pacjentów otrzymywało sunitynib w zalecanej dawce 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). Mediana czasu do progresji (TTP) w tym badaniu wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0-46,0).⁷

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu nietolerancji lub progresji choroby. Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu stosowanej wcześniej wynosiła 800 mg. Do badania włączono łącznie 312 pacjentów, których przydzielono w sposób randomizowany (w stosunku 2:1) do dwóch grup:⁸

• 207 pacjentów otrzymywało sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2
• 105 pacjentów otrzymywało placebo

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do progresji (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.⁹

W analizie okresowej wykazano, że mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem była istotnie statystycznie dłuższa niż w grupie otrzymującej placebo:¹⁰

Co istotne, analiza przeżycia całkowitego (OS) wykazała statystycznie istotną różnicę na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290-0,831). Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów w grupie placebo w porównaniu do grupy otrzymującej sunitynib.¹¹

Ze względu na uzyskanie pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania podczas analizy okresowej, zgodnie z rekomendacją Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaoferowano możliwość leczenia sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie w fazie otwartej badania leczenie sunitynibem otrzymało 255 pacjentów, wśród których znalazło się 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.¹²