Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Bluefish

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na możliwość wystąpienia szeregu istotnych działań niepożądanych. Personel medyczny powinien dokładnie zapoznać się z poniższymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności w celu zapewnienia bezpiecznej terapii pacjentom.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu i obniżenia skuteczności leczenia. Podobnie przeciwwskazane jest łączenie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to skutkować niebezpiecznym zwiększeniem stężenia leku w osoczu, zwiększając ryzyko działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne zmiany skórne, które powinny być monitorowane. Pacjentów należy poinformować o możliwości:³

• Odbarwienia włosów lub skóry
• Suchości skóry
• Zgrubienia lub pękania skóry
• Powstawania pęcherzy
• Wysypki, szczególnie na dłoniach i podeszwach stóp

Powyższe działania zazwyczaj są odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. Należy jednak zachować czujność wobec ciężkich reakcji skórnych, które mogą wystąpić podczas terapii, takich jak:⁴

• Piodermia zgorzelinowa
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia objawów SJS, TEN lub EM (postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej jamy ustnej) należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN bezwzględnie nie wolno wznawiać leczenia. Warto zaznaczyć, że niektórzy pacjenci z podejrzeniem EM mogli tolerować ponowne leczenie mniejszą dawką sunitynibu po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Sunitynib może powodować zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Obserwowano krwawienia w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu.⁶

Rutynowa ocena ryzyka krwawień powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Najczęstszym objawem krwotocznym jest krwawienie z nosa, które występuje u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre przypadki krwotoków z nosa mogą być ciężkie, rzadko prowadzą do zgonu.⁷

Szczególnie groźne mogą być krwotoki z guza nowotworowego, niekiedy związane z martwicą nowotworu. W przypadku guzów płuc mogą one przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Należy pamiętać, że Sunitinib Bluefish nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się okresową kontrolę parametrów hematologicznych, w tym pełnej morfologii krwi (ze szczególnym uwzględnieniem liczby płytek krwi), czynników krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i/lub międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) oraz regularne badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas terapii sunitynibem często występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, takie jak:¹⁰

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• Ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W leczeniu wspomagającym tych objawów można zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy. Należy pamiętać, że u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej mogą wystąpić ciężkie, niekiedy śmiertelne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem często występuje nadciśnienie tętnicze, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia i wdrażać odpowiednie leczenie. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie można kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego.”>12}

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu często dochodzi do zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Objawy te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano jednak rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

U pacjentów stosujących sunitynib obserwowano również przypadki niedokrwistości, zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. Dlatego zaleca się oznaczanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia serca

Sunitynib może zwiększać ryzyko rozwoju kardiomiopatii oraz innych zdarzeń sercowo-naczyniowych. U pacjentów leczonych tym lekiem odnotowano:¹⁵

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych zdarzeń mogą kończyć się zgonem. Sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz u osób, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości.¹⁶

Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne zdarzenia kardiologiczne, takie jak:¹⁷

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnic wieńcowych i/lub obwodowych
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Obecnie nie wiadomo, czy pacjenci z tymi schorzeniami są narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory podczas leczenia sunitynibem.¹⁸

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, pod kątem występowania klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca. Należy rozważyć wykonanie oznaczenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii.¹⁹

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale ze znaczącym spadkiem frakcji wyrzutowej (LVEF <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej) należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę.”>20

Wydłużenie odstępu QT

Podczas terapii sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka groźnych dla życia komorowych zaburzeń rytmu.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących pacjentów:²²

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi, istniejącymi wcześniej chorobami serca
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia leku w osoczu, co dodatkowo może nasilić ryzyko wydłużenia odstępu QT.²³

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Powikłania żylne

U pacjentów stosujących sunitynib obserwowano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁴

Powikłania tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), niekiedy prowadzących do zgonu. Najczęściej występowały:²⁵

• Udar mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥65 lat, należą:²⁶

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów, z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia tętniczego, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia tych powikłań, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół objawów obejmujący niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączkę, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te poważne powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁸

W przypadku rozpoznania mikroangiopatii zakrzepowej należy natychmiast odstawić sunitynib i wdrożyć intensywne leczenie. Obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej po przerwaniu stosowania sunitynibu.²⁹

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny otrzymać standardowe leczenie przed włączeniem sunitynibu.³⁰

Podczas terapii sunitynibem konieczne jest regularne kontrolowanie czynności tarczycy co 3 miesiące. Pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy, a w przypadku ich wystąpienia należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne.³¹

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.³²

Zapalenie trzustki

U pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych w surowicy – lipazy i amylazy. Wzrost aktywności lipazy jest zazwyczaj przemijający i rzadko towarzyszą mu objawy zapalenia trzustki.³³

Jednak zdarzają się przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.³⁴

Hepatotoksyczność

Sunitynib może powodować hepatotoksyczność. U mniej niż 1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych tym lekiem odnotowano przypadki niewydolności wątroby, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 35

Zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT], asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia klinicznych wskazań

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁷

Zaburzenia czynności nerek

Podczas terapii sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁸

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, oprócz raka nerkowokomórkowego, należą:³⁹

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. W przypadku zdiagnozowania zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁰

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok należy przerwać leczenie sunitynibem. Informacje dotyczące możliwości kontynuacji terapii u pacjentów z przetokami są bardzo ograniczone.⁴¹

Zaburzenia gojenia ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.⁴²

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ sunitynibu na gojenie ran, dlatego decyzja o ponownym rozpoczęciu jego stosowania po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.⁴³

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich występowała u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane zagrożenie.⁴⁴

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁵

Zalecane działania zapobiegawcze obejmują:⁴⁶

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem
• Wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych
• Unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych u pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu należy natychmiast przerwać i wdrożyć standardową opiekę medyczną.⁴⁷

Napady drgawkowe

Zarówno w badaniach klinicznych sunitynibu, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano występowanie napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴⁸

Objawy RPLS obejmują:⁴⁹

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszoną czujność
• Zmiany psychiczne
• Utratę wzroku, w tym ślepotę korową

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia.⁵⁰

Zespół ostrego rozpadu guza

U pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Do czynników ryzyka TLS należą:⁵¹

• Duża wielkość guza
• Przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i zapewnić odpowiednie leczenie w razie wystąpienia objawów. Jako profilaktykę warto rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁵²

Zakażenia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, niektóre zakończone zgonem. Odnotowano także nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, prowadzące czasami do zgonu.⁵³

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁴

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać stosowanie leku.⁵⁵

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁵⁶