Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Bluefish 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie zbadane zarówno w populacji 135 zdrowych ochotników, jak i 266 pacjentów z guzami litymi. Co istotne, charakterystyka farmakokinetyczna substancji wykazywała podobny profil w obu grupach badanych, co potwierdza uniwersalność zachowania leku w organizmie niezależnie od stanu klinicznego pacjenta.¹

Dawkowanie i ekspozycja

W zakresie dawek od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność farmakokinetyczną – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby następuje jego kumulacja, przy czym stężenie samego sunitynibu zwiększa się 3-4 krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7-10 krotnie.²

Stan równowagi stężenia sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest po 10-14 dniach podawania leku. W tym okresie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego aktywnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to zakres stężeń, który na podstawie badań przedklinicznych uznano za skutecznie hamujący fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania lub redukcji wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Ważną obserwacją kliniczną jest to, że podczas kilkakrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów dawkowania nie występują istotne zmiany farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu, co zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje zwykle po 6-12 godzinach od momentu podania (tmax). Istotną cechą leku jest fakt, że przyjmowanie go razem z pokarmem nie wpływa na jego biodostępność, co daje elastyczność w stosowaniu leku niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%, co pozostaje niezmienne niezależnie od stężenia leku. Sunitynib charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji (Vd) wynoszącą 2230 L, co wskazuje na istotną penetrację leku do tkanek, co ma znaczenie kliniczne z punktu widzenia jego działania na guzy zlokalizowane w różnych narządach.⁶

Interakcje metaboliczne

Analizy potencjalnych interakcji metabolicznych przeprowadzone w warunkach in vitro dostarczyły istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu. Obliczone wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym. Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁸

Eliminacja

Substancja czynna wydalana jest głównie z kałem (61%), podczas gdy przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 L/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schematach dawkowania raz na dobę.¹⁰

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wskazują, że równoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łączne wartości sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7) oceniano w schemacie 4 tygodni leczenia i 2 tygodni przerwy. Ze względu na niewielką liczbę uczestników oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji farmakologicznych należy interpretować z ostrożnością.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Warto zauważyć, że z badań klinicznych wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>15

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane podczas hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), zaobserwowano mniejszą całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową w tej grupie – o 47% mniejszą dla sunitynibu i o 31% mniejszą dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie stanowi jednak podstawy do dostosowywania dawki początkowej ze względu na płeć pacjenta.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.¹⁹

Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA, body surface area) stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Opierając się na tej analizie, przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży umożliwi uzyskanie porównywalnej ekspozycji na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²²

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na MTD ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki), która u pacjentów pediatrycznych z GIST została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a potem do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę) w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi u pediatrycznych pacjentów z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana do 40,4 mg/m² pc., nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę.²³