Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib MSN 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib MSN

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa bortezomibu obejmowały szereg testów oceniających genotoksyczność, potencjalny wpływ na rozrodczość, ogólną toksyczność oraz bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w kontekście klinicznym.¹

Genotoksyczność

Bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO), powodując strukturalne aberracje chromosomów już przy najmniejszym badanym stężeniu 3,125 μg/ml. Należy jednak podkreślić, że substancja nie wykazała działania genotoksycznego w innych testach, w tym w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) oraz in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.²

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie bortezomibu na zarodek i płód, jednak wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Istotnie, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy dawkach niższych od tych wywołujących toksyczność matczyną.³

Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa rozwojowego leku.⁴

Wpływ na płodność

Chociaż nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących płodności, to dokonano oceny tkanek układu rozrodczego w ramach badań oceniających ogólne właściwości toksyczne bortezomibu. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁵ Obserwacje te sugerują, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.⁶

Ogólna toksyczność w badaniach wielocyklowych

W badaniach wielocyklowej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano następujące główne narządy docelowe działania bortezomibu:⁷

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – zaobserwowano obwodową neuropatię (u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany

Co istotne, po zakończeniu leczenia bortezomibem, we wszystkich wymienionych tkankach docelowych zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na potencjalną odwracalność obserwowanych zmian.⁸

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych sugerują, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone. Kliniczne znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje jednak nieznane.⁹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego przeprowadzone na małpach i psach wykazały, że dożylne podawanie dawek bortezomibu przekraczających dwu- lub trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała) wiązało się z:¹⁰

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem
• W skrajnych przypadkach – zgonem zwierząt

Warto podkreślić, że psy z obserwowanym zmniejszeniem kurczliwości serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie produktami o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym.¹¹ Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach odnotowano niewielkie wydłużenie skorygowanego odstępu QT.¹²