Właściwości farmakodynamiczne
Bortezomib MSN 3,5 mg

Mechanizm działania bortezomibu

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, który został specjalnie zaprojektowany w celu hamowania podobnej do chymotrypsyny czynności proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy odpowiedzialny za degradację białek „wyznaczonych” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom pełni zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki nowotworowej, prowadząc ostatecznie do jej śmierci¹.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniach 10 μmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut, co dowodzi odwracalności hamowania proteasomu².

Wpływ na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez:

• zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• aktywację czynnika jądrowego kappa B [nuclear factor kappa B (NF-kB)]

Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja stanowi niezbędny warunek wielu aspektów rozwoju nowotworu – wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu³.

W szpiczaku mnogim bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Badania in vivo wykazały, że bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim⁴.

Wpływ na metabolizm kostny

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że lek ten zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną poddanych leczeniu bortezomibem⁵.

Skuteczność kliniczna bortezomibu

Skuteczność kliniczna w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu oceny, czy podawanie bortezomibu (1,3 mg/m² pc. podawanego dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) poprawia wskaźnik „czas do progresji choroby” (time to progression, TTP) w porównaniu z podawaniem melfalanu z prednizonem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim⁶.

Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodnie), a leczenie przerywano wcześniej w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku. Mediana wieku pacjentów wyniosła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w proporcji 63%/25%/8%, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi 221,5 x 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny < 30 ml/min (3% w każdej z grup)⁷.

Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P⁸.

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim⁹.

W badaniu IFM-2005-01 porównano bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem [BDx, n = 240] ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle leczenia, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² pc. podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11.) oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4. i dniach 9. do 12. w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4)¹⁰.

W badaniu MMY-3010 porównano indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BzTDx, n = 130] z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie BzTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² pc. podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11) oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę)¹¹.

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała:

• w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Dex.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii
• w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich¹²

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem¹³.

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie

W randomizowanym otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority (nie gorszy niż) porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie. W badaniu tym uczestniczyło 222 pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej przez 8 cykli bortezomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podawany podskórnie lub dożylnie¹⁴.

W badaniu osiągnięto cel pierwszorzędowy, w postaci braku przewagi, zakładający co najmniej równoważność w odniesieniu do wskaźników odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach leczenia bortezomibem w monoterapii, zarówno w przypadku podania podskórnego, jak i dożylnego. Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 42% w obu grupach¹⁵.

Leczenie skojarzone bortezomibem

Leczenie skojarzone bortezomibem i pegylowaną doksorubicyną liposomalną (badanie DOXIL-MMY-3001) oceniano u 646 pacjentów w otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III z grupami równoległymi, porównującym bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie¹⁶.

Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną¹⁷.

Leczenie skojarzone bortezomibem i deksametazonem oceniano w analizie porównawczej, w której porównano wyniki z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu¹⁸.

Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem¹⁹.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV)²⁰.

Pacjenci w ramieniu BzR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² pc.; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² pc. i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² pc. i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² pc. iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² pc. doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem²¹.

Wyniki wykazały statystycznie znamienną przewagę na korzyść grupy leczonej BzR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP w zakresie:

• przeżycia bez progresji (PFS) – mediana 30,7 miesięcy w grupie BzR-CAP vs. 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001)
• czasu do progresji (TTP) – mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy
• czasu do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT) – mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy
• okresu bez leczenia (TFI) – mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy²²

Ostateczna analiza OS została przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana OS wynosiła 90,7 miesiąca dla grupy BzR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiąca dla grupy R-CHOP (szacowany HR = 0,66; p = 0,001). Obserwowana końcowa mediana różnicy w OS pomiędzy grupami leczenia wynosiła 35 miesięcy²³.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). W analizie skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%²⁴.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy II prowadzonym przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną, obejmującym dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Bortezomib podawano w schemacie wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii w blokach 1 i 2²⁵.

Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. Uzyskane wskaźniki odpowiedzi przedstawiały się następująco:

• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62)
• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85)
• Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83)²⁶

Należy zaznaczyć, że raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące²⁷.

Zestawienie danych klinicznych skuteczności

CR = odpowiedź całkowita; nCR = prawie całkowita odpowiedź; PR = odpowiedź częściowa; OS = całkowite przeżycie; PFS = przeżycie wolne od progresji; TTP = czas do progresji; HR = współczynnik ryzyka