Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu – wprowadzenie

Bortezomib jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu szpiczaka mnogiego, a jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno po podaniu dożylnym, jak i podskórnym. Lek występuje w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, w fiolkach zawierających 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu koronowego z mannitolem). Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 2,5 mg/ml bortezomibu w przypadku podania podskórnego lub 1 mg/ml w przypadku podania dożylnego.¹

Wchłanianie bortezomibu

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (w bolusie) pacjentom ze szpiczakiem mnogim z wartościami klirensu kreatyniny powyżej 50 ml/min, maksymalne stężenia osoczowe bortezomibu wyniosły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Podczas kontynuacji leczenia, średnie maksymalne stężenia osoczowe wahały się od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc.²

Badania porównawcze drogi podania wykazały, że po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowite narażenie ogólnoustrojowe (AUClast) było równoważne dla obu dróg podania. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było znacząco niższe niż po podaniu dożylnym (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 80,18% – 122,80%, co potwierdza biorównoważność obu dróg podania w zakresie całkowitej ekspozycji.³

Dystrybucja bortezomibu w organizmie

Bortezomib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na jego znaczącą penetrację do tkanek obwodowych. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim.⁴

Badania in vitro wykazały, że bortezomib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W zakresie stężeń od 0,01 do 1 μg/ml, stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego wynosił średnio 82,9%. Istotną obserwacją jest fakt, że frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia leku.⁵

Metabolizm bortezomibu

Przeprowadzone badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib jest metabolizowany głównie na drodze utleniania przez enzymy cytochromu P450. Główne izoenzymy zaangażowane w metabolizm bortezomibu to:

• CYP3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm
• CYP2C19 – odgrywa istotną rolę w przemianach leku
• CYP1A2 – uczestniczy w metabolizmie bortezomibu

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch głównych metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do kilku innych produktów przemiany. Istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są pozbawione aktywności jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że nie wykazują działania farmakologicznego typowego dla leku macierzystego.⁶

Eliminacja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się zmiennym okresem półtrwania w fazie eliminacji, który dla dawek wielokrotnych wynosi od 40 do 193 godzin. Zauważono, że lek jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami.⁷

Wartości klirensu całkowitego bortezomibu różnią się znacząco między pierwszą a kolejnymi dawkami:

Ta znacząca różnica w klirensie między pierwszą a kolejnymi dawkami wskazuje na skomplikowany mechanizm eliminacji bortezomibu, który może być związany z nasyceniem enzymów metabolizujących lub zmianami w wiązaniu z białkami po wielokrotnym podaniu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.⁹

Wyniki badań wskazują, że:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodują zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby powodują zwiększenie znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%

Ze względu na te wyniki, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów niepożądanych związanych z lekiem.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki bortezomibu u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Pacjentów klasyfikowano według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Prawidłowa czynność nerek: CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m² pc. (n = 12)
• Łagodne zaburzenia: CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m² pc. (n = 10)
• Umiarkowane zaburzenia: CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m² pc. (n = 9)
• Ciężkie zaburzenia: CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc. (n = 3)

Do badania włączono również grupę pacjentów dializowanych (n = 8), którym podawano lek po zabiegu dializy. Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu.¹¹

Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu, a modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna.¹²

Wpływ wieku na farmakokinetykę bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zbadano u 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹³

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększa się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Główne parametry farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej przedstawiały się następująco:

• Średnia geometryczna klirensu: 7,79 L/h/m² (CV 25%)
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 834 L/m² (CV 39%)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 100 godzin (CV 44%)

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co ważne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co wskazuje na podobną farmakokinetykę leku niezależnie od wieku pacjenta.¹⁴