Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib MSN

Bortezomib MSN, zawierający 3,5 mg bortezomibu w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, wymaga szczególnej uwagi i stosowania odpowiednich środków ostrożności podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych działań, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów tym produktem leczniczym¹.

Droga podania i bezpieczeństwo

Bortezomib MSN podaje się wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu dooponowym, dlatego kategorycznie zabrania się podawania leku tą drogą². Należy dokładnie oznaczyć drogi podania i zachować szczególną ostrożność przy przygotowywaniu i podawaniu leku.

Toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak:

• Nudności – wymagające regularnej oceny i odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego
• Biegunka – mogąca prowadzić do odwodnienia, wymagająca monitorowania stanu nawodnienia
• Wymioty – często towarzyszące leczeniu, wymagające odpowiedniej terapii wspomagającej
• Zaparcia – odnotowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z zaparciami, u których należy monitorować perystaltykę jelit oraz rozważyć profilaktyczne stosowanie środków przeczyszczających³.

Toksyczność hematologiczna

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszy toksyczność hematologiczna, objawiająca się jako:

• Małopłytkowość – przemijająca, z najniższymi wartościami w dniu 11. każdego cyklu leczenia
• Neutropenia – zwłaszcza u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)
• Niedokrwistość – wymagająca monitorowania parametrów krwi

Nasilenie małopłytkowości jest ściśle związane z początkową liczbą płytek krwi. U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi <75 000/µl ryzyko ciężkiej małopłytkowości jest znacząco wyższe – u 90% z nich liczba płytek spada poniżej 25 000/µl w trakcie leczenia⁴.

Ze względu na ryzyko krwawień (żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych) konieczne jest:

1. Badanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu
2. Wstrzymanie leczenia przy spadku płytek poniżej 25 000/μl lub <30 000/μl przy skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
3. Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem
4. Rozważenie przetoczenia płytek krwi, jeśli jest to klinicznie wskazane⁵

Szczególne zalecenia dla pacjentów z MCL

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP) obserwuje się:

• Wyższą częstość trombocytopenii stopnia ≥3 (56,7% vs 5,8%) w porównaniu z grupą R-CHOP
• Przemijającą neutropenię, odwracalną między cyklami
• Zwiększone zapotrzebowanie na przetoczenia płytek krwi (22,5% vs 2,9% w grupie R-CHOP)⁶

W przypadku neutropenii zaleca się:

• Obserwację pacjentów pod kątem objawów zakażeń i niezwłoczne rozpoczęcie leczenia w razie ich wystąpienia
• Stosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami
• Rozważenie profilaktycznego zastosowania czynników stymulujących kolonie granulocytów przy powtarzających się opóźnieniach podania kolejnych cykli⁷

Reaktywacja wirusów

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zdecydowanie zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano znacząco wyższą częstość reaktywacji wirusa półpaśca w grupach leczonych bortezomibem:

• 14% w grupie bortezomib+melfalan+prednizon vs 4% w grupie melfalan+prednizon (pacjenci z nieleczonym szpiczakiem mnogim)
• 6,7% w grupie BzR-CAP vs 1,2% w grupie R-CHOP (pacjenci z MCL)⁸

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z rytuksymabem należy:

• Wykonać badanie obecności HBV u wszystkich pacjentów z grup ryzyka przed rozpoczęciem leczenia
• Prowadzić dokładną obserwację nosicieli HBV i pacjentów z HBV w wywiadzie pod kątem objawów klinicznych i laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie
• Rozważyć profilaktykę przeciwwirusową⁹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do PML i zgonu. Większość przypadków rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki leku, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie terapię immunosupresyjną. W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN należy:

• Regularnie badać pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych
• W przypadku podejrzenia PML skierować pacjenta do specjalisty i rozpocząć odpowiednią diagnostykę
• Odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML¹⁰

Neuropatie

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej, choć obserwowano także przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów neuropatii, takich jak:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadmierna wrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (obniżona wrażliwość na bodźce)
• Parestezje (zaburzenia czucia o charakterze mrowienia, drętwienia)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie¹¹

Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, osiągając największe nasilenie w piątym cyklu leczenia. Istotne jest, że podawanie bortezomibu podskórne wiąże się ze znacząco niższym ryzykiem wystąpienia neuropatii obwodowej niż podawanie dożylne:

• Neuropatia obwodowa stopnia ≥2: 24% w grupie podskórnej vs 41% w grupie dożylnej
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥3: 6% w grupie podskórnej vs 16% w grupie dożylnej¹²

W przypadku wystąpienia neuropatii lub pogorszenia istniejących objawów należy:

• Skierować pacjenta na badanie neurologiczne
• Rozważyć modyfikację dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną
• Wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe neuropatii¹³

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z występowaniem neuropatii (np. talidomid). W takich przypadkach zaleca się wczesną i regularną ocenę neurologiczną oraz rozważenie zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia¹⁴.

Neuropatia autonomicznego układu nerwowego

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych, takich jak:

• Niedociśnienie zależne od pozycji ciała
• Ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit¹⁵

Drgawki

Podczas leczenia bortezomibem niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci:

• Z drgawkami w wywiadzie
• Z padaczką w wywiadzie
• Z innymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek¹⁶

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość przypadków ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Stosujący leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnieni wskutek nawracających biegunek lub wymiotów¹⁷

W leczeniu hipotonii ortostatycznej może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Ponowne nawodnienie pacjenta
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Podanie sympatykomimetyków¹⁸

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może wystąpić podczas leczenia bortezomibem. Objawia się:

• Napadami drgawkowymi
• Nadciśnieniem
• Bólami głowy
• Letargiem
• Splątaniem
• Ślepotą
• Innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi¹⁹

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu, ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy odstawić bortezomib²⁰.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca może być zatrzymanie płynów w organizmie.

Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia wymagają ścisłego monitorowania podczas terapii bortezomibem²¹.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych bortezomibem. Należy rozważyć monitorowanie EKG u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca, chociaż nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowo-skutkowego²².

Choroby płuc

U pacjentów leczonych bortezomibem rzadko zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)²³

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się:

• Wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia (stan wyjściowy do oceny potencjalnych zmian)
• Niezwłoczną diagnostykę w przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność)
• Rozważenie stosunku korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem w przypadku stwierdzenia zmian w płucach²⁴

Nie zaleca się stosowania bortezomibu w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny z daunorubicyną u pacjentów z nawrotem ostrej białaczki szpikowej, ze względu na zgony pacjentów z powodu ARDS w badaniach klinicznych²⁵.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnej obserwacji podczas terapii bortezomibem ze względu na możliwe nasilenie nefrotoksyczności²⁶.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite narażenie na bortezomib ulega zwiększeniu, dlatego:

• Należy stosować zmniejszone dawki bortezomibu
• Uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności²⁷

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych chorób w rzadkich przypadkach obserwowano:

• Niewydolność wątroby
• Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby²⁸

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu. Zaleca się regularne monitorowanie parametrów wątrobowych, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie niszczyć nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Czynniki ryzyka obejmują:

• Dużą masę nowotworu przed leczeniem
• Wysokie wyjściowe stężenie kwasu moczowego
• Zaburzenia czynności nerek²⁹

Pacjentów z grupy ryzyka należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności, takie jak:

• Nawodnienie
• Monitorowanie parametrów nerkowych
• Kontrola elektrolitów
• Ewentualne zastosowanie allopurynolu w celu obniżenia stężenia kwasu moczowego

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjenci, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z:

• Silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir) – wymagają ścisłej obserwacji ze względu na możliwe zwiększenie stężenia bortezomibu
• Substratami CYP3A4 lub CYP2C19 – należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne interakcje³⁰
• Doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność ze względu na możliwe wahania glikemii³¹

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Podczas leczenia bortezomibem niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek³²

W razie pojawienia się ciężkich reakcji tego typu, konieczne jest odstawienie bortezomibu i wdrożenie odpowiedniego leczenia.