receptor VEGFR
Receptor VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) to rodzina receptorów kinazy tyrozynowej, która odgrywa kluczową rolę w procesie angiogenezy, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Wyróżniamy trzy główne typy tych receptorów: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) oraz VEGFR-3 (Flt-4), z których każdy ma specyficzne funkcje i ekspresję w różnych typach komórek.
VEGFR-2 jest uznawany za główny mediator angiogenezy i proliferacji komórek śródbłonka naczyniowego w odpowiedzi na VEGF-A. Aktywacja VEGFR-2 prowadzi do uruchomienia licznych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, w tym szlaków PI3K/Akt i MAP kinazy, które stymulują migrację, proliferację i przeżycie komórek śródbłonka.
Nadekspresja receptorów VEGFR jest obserwowana w wielu typach nowotworów, gdzie przyczynia się do wzrostu guza poprzez stymulację tworzenia nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących guz w tlen i składniki odżywcze. Z tego względu inhibitory VEGFR, takie jak bewacyzumab, sorafenib czy sunitynib, znalazły szerokie zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej jako leki antyangiogenne.
Receptory VEGFR odgrywają również ważną rolę w fizjologicznych procesach angiogenezy, takich jak gojenie ran, cykliczne zmiany w endometrium, a także w patologicznych stanach, jak retinopatia cukrzycowa czy zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD).
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Pazopanib Pharmascience 200 mg
Pazopanib, inhibitor kinaz tyrozynowych o wielokierunkowym działaniu, jest stosowany w terapii celowanej nowotworów, w tym zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Mechanizm działania polega na hamowaniu receptorów VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β oraz c-KIT, z wartościami IC₅₀ odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co prowadzi do zahamowania angiogenezy i proliferacji komórek nowotworowych. Badania przedkliniczne potwierdziły skuteczność hamowania autofosforylacji receptorów i zahamowanie wzrostu ksenoprzeszczepów nowotworów. Farmakogenetycznie, nosicielstwo allelu HLA-B*57:01 wiąże się z podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności (AlAT >5x ULN u 19% nosicieli vs. 10% u nieposiadających allelu), co wymaga uwagi podczas monitorowania pacjentów.
allel HLA-B*5701, angiogeneza, badanie farmakogenetyczne, badanie histopatologiczne, badanie kliniczne, hepatotoksyczność, inhibitor kinazy białkowej, inhibitor kinazy tyrozynowej, interferon alfa, interleukina-2, klasyfikacja MSKCC, ksenoprzeszczep nowotworu, lek przeciwnowotworowy, nefrektomia, ocena radiologiczna, odpowiedź na leczenie, przeżycie bez progresji choroby, przeżycie ogólne, rak jasnokomórkowy, rak nerkowokomórkowy, receptor c-kit, receptor VEGFR, skala ECOG, terapia przeciwnowotworowa - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib Pharmascience 400 mg
Przedkliniczne badania toksykologiczne pazopanibu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że lek wpływa na wiele tkanek, w tym kości, zęby, narządy rozrodcze, nerki i trzustkę, głównie poprzez hamowanie VEGFR i zakłócanie szlaków sygnalizacji VEGF. Zmiany te pojawiały się przy stężeniach w osoczu niższych niż te osiągane klinicznie. U młodych osobników zaobserwowano szczególną wrażliwość na działanie leku, z efektami takimi jak zahamowanie wzrostu, łamliwość kości i nieprawidłowy rozwój narządów przy ekspozycji stanowiącej 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji dorosłych. Działania embriotoksyczne i teratogenne występowały przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż u ludzi, obejmując zmniejszenie płodności, zwiększone straty przed- i poimplantacyjne oraz wady rozwojowe układu krążenia.
aberracja chromosomalna, ciałka żółte, działanie mutagenne, działanie teratogenne, ekspozycja leku, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, łamliwość kości, ogniska eozynofilii, patogeneza, pazopanib, proliferacja wątroby, rakotwórczość, receptor VEGFR, resorpcja zarodków, ruchliwość plemników, straty przedimplantacyjne, szlak sygnalizacji VEGF, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność rozwojowa, wady układu krążenia, wartość AUC, zahamowanie wzrostu, zanik jajników - Leksykon substancji czynnych
Nintedanib – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Nintedanib w dawkach 100 mg i 150 mg, stosowany w postaci kapsułek miękkich, wymaga ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko działań niepożądanych obejmujących układ pokarmowy, wątrobę, nerki oraz układ krążenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka, zwykle łagodna do umiarkowanej, pojawiająca się głównie w pierwszych 3 miesiącach terapii, jednak mogą wystąpić ciężkie przypadki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Postępowanie obejmuje natychmiastowe leczenie objawowe, odpowiednie nawodnienie, stosowanie loperamidu oraz ewentualne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii. Nudności i wymioty również występują często, z koniecznością modyfikacji dawki w przypadku utrzymujących się objawów. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A) zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami (Child-Pugh B i C) nintedanib jest przeciwwskazany. Monitorowanie funkcji wątroby (aminotransferazy, bilirubina) jest obowiązkowe przed i w trakcie leczenia, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach, gdy ryzyko uszkodzenia wątroby jest największe.
AlAT, aminotransferazy, AspAT, biegunka, choroba niedokrwienna serca, choroba wieńcowa, enzymy wątrobowe, fosfataza alkaliczna, gamma-glutamylotransferaza, leczenie przeciwzakrzepowe, lek przeciwbiegunkowy, lek przeciwwymiotny, loperamid, niewydolność nerek, nintedanib, nudności i wymioty, ostre niedokrwienie mięśnia sercowego, polekowe uszkodzenie wątroby, receptor VEGFR, skala Child-Pugh, stężenie bilirubiny, tętniczy epizod zakrzepowo-zatorowy, udar, zaburzenia elektrolitowe, zaburzenie czynności wątroby, zawał mięśnia sercowego, żółtaczka - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib Accord 400 mg
Pazopanib wykazuje szeroki profil toksyczności w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, królikach i małpach. Działania niepożądane związane są głównie z farmakologicznym hamowaniem VEGFR i szlaków zależnych od VEGF, obejmując zmiany w tkankach kostnych (kości i zęby), łożyskach pazurów, narządach rozrodczych, tkankach hematologicznych, nerkach oraz trzustce. Objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz zmniejszenie masy ciała były obserwowane zarówno u gryzoni, jak i małp. U myszy przy ekspozycji 2,5-krotnie wyższej niż u ludzi stwierdzono proliferacyjne zmiany w wątrobie, a w dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów, jednak ze względu na specyficzną patogenezę tych zmian u gryzoni, nie uznano ich za istotne ryzyko dla pacjentów.
aberracja chromosomalna, badanie przedkliniczne, biegunka, ciałko żółte, embriotoksyczność, eozynofilia, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, hepatotoksyczność, najądrze, pazopanib, potencjał rakotwórczy, receptor VEGFR, ruchomość plemników, stężenie plemników, straty przedimplantacyjne, szlak sygnalizacyjny VEGF, teratogenność, test Amesa, test mikrojądrowy, tkanka hematologiczna, tkanka kostna, torbiel jajnikowa, zanik jajników - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Sunitinib Synthon 25 mg
Sunitynib, będący inhibitorem receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie receptorów PDGFRα/β, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R oraz RET. Substancja aktywna występuje w formie sunitynibu jabłczanu w kapsułkach o dawkach 12,5 mg, 25 mg i 50 mg. W badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornych lub nietolerujących imatynibu, sunitynib w dawce 50 mg (schemat 4/2) znacząco wydłużał medianę czasu do progresji (TTP) do 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0-32,1) w porównaniu do 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4-10,0) w grupie placebo. Ponadto, leczenie sunitynibem wiązało się z istotnym wydłużeniem czasu przeżycia całkowitego (OS) oraz poprawą wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR), potwierdzając jego skuteczność w terapii GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem.
czas przeżycia bez progresji choroby, imatynib, inhibitor kinazy białkowej, kinaza tyrozynowa FLT3, lek przeciwnowotworowy, neoangiogeneza, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, progresja nowotworu, przerzut nowotworowy, przeżycie całkowite, rak nerkowokomórkowy, receptor CSF-1R, receptor czynnika komórek pnia, receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, receptor glejopochodnego czynnika neurotroficznego, receptor PDGFR, receptor płytkowego czynnika wzrostu, receptor VEGFR, receptory kinazy tyrozynowej, sunitynib jabłczan, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, wzrost nowotworu - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib Accord 200 mg
Pazopanib, będący inhibitorem receptora VEGFR, wykazuje w badaniach przedklinicznych toksyczność wielonarządową, obejmującą zmiany w kościach, zębach, narządach rozrodczych, hematologicznych, nerkach i trzustce, obserwowane u gryzoni przy stężeniach osoczowych niższych niż kliniczne. U młodych szczurów podawanie leku w dawkach ≥ 10 mg/kg/dobę (około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji ocenianej na podstawie AUC) powodowało zahamowanie wzrostu, łamliwość kości i zmiany w zębach, co wskazuje na podwyższone ryzyko działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Dodatkowo, u samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie przy dawkach skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż u ludzi. W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików wykazano embriotoksyczność i teratogenność nawet przy ekspozycji ponad 300 razy mniejszej niż u ludzi (AUC), manifestującą się zmniejszeniem płodności, stratami przed- i poimplantacyjnymi, obumarciem zarodków oraz wadami układu krążenia.
aberracja chromosomalna, ciałko żółte, działanie mutagenne, działanie teratogenne, eozynofilia, farmakokinetyka leku, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, mechanizm działania farmakologiczny, pazopanib, pole pod krzywą AUC, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa leku, proliferacja wątroby, przebudowa zębów, receptor VEGFR, ruchomość plemników, straty przedimplantacyjne, szlak sygnalizacji VEGF, test Amesa, test mikrojądrowy, wady układu krążenia, zanik jajnika - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pazopanib STADA 400 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pazopanibu wykazały wielonarządową toksyczność, szczególnie u młodych osobników, z działaniami niepożądanymi dotyczącymi kości, zębów, nerek, płuc, wątroby i serca. Efekty te pojawiały się przy ekspozycjach już od 0,1 do 0,2 wartości AUC klinicznej u dorosłych ludzi. U samic myszy stwierdzono proliferacyjne zmiany w wątrobie przy dawkach powodujących 2,5-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi. Pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy dawkach ponad 300 razy niższych niż kliniczna ekspozycja, powodując m.in. zmniejszenie płodności, wady rozwojowe układu krążenia oraz obumieranie zarodków. U samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie parametrów nasienia przy dawkach odpowiadających 0,3 klinicznej ekspozycji (AUC).
aberracja chromosomalna, ciałko żółte, działanie teratogenne, genotoksyczność, gruczolak, gruczolak wątroby, gruczolakorak dwunastnicy, obumarcie zarodka, ognisko eozynofilii, potencjał rakotwórczy, proliferacja wątroby, przebudowa zębów, receptor VEGFR, resorpcja zarodka, strata przedimplantacyjna, szlak sygnalizacyjny VEGF, test Amesa, test mikrojądrowy, wada układu krążenia, wytwarzanie plemników, zanik jajnika