Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pazopanib Accord 200 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa pazopanibu

Pazopanib został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pozwoliły na ocenę wpływu pazopanibu na różne układy i tkanki organizmu, a także określenie potencjalnych zagrożeń wynikających z jego stosowania.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na gryzoniach, obserwowano działania niepożądane na różne tkanki, w tym kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę. Efekty te były związane z farmakologicznym mechanizmem działania pazopanibu polegającym na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócaniu szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF. Co istotne, większość tych działań obserwowano przy stężeniach w osoczu niższych niż stężenia uzyskiwane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Dodatkowo zaobserwowano inne skutki podania pazopanibu, takie jak zmniejszenie masy ciała, biegunki i/lub objawy chorobowe. Skutki te wynikały albo z miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na lek w obrębie błony śluzowej (jak obserwowano u małp), albo z działania farmakologicznego leku (w przypadku gryzoni).³

Zmiany w wątrobie

U samic myszy obserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie, w tym ogniska eozynofilii i gruczolaki. Zmiany te występowały po podaniu dawek skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja osiągana u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu).⁴

Toksyczność u młodych osobników

Szczególnie istotne są badania toksyczności przeprowadzone na młodych osobnikach. U karmionych mlekiem matki szczurów, którym podawano pazopanib w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, lek powodował zgony oraz nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca. Efekty te występowały już przy dawkach skutkujących ekspozycją stanowiącą zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie wartości AUC).⁵

Badania na szczurach nie karmionych mlekiem matki, którym podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wykazały wyniki toksykologiczne podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁶

Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że u dzieci i młodzieży może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów. U młodych szczurów obserwowano zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowę zębów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/dobę, co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC.⁷

Wpływ na reprodukcję i płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików, nawet przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Zaobserwowane działania obejmowały:⁸

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia

U gryzoni dodatkowo odnotowywano zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników.⁹

W badaniach dotyczących wpływu pazopanibu na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby lek wpływał na krycie lub płodność. Zaobserwowano jednak następujące zmiany:¹⁰

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Obniżenie ruchomości plemników
• Spadek stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Powyższe efekty obserwowano po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC.

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego pazopanibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w następujących testach:¹¹

• Test Amesa – badanie mutagenności bakteryjnej
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura

Należy jednak zauważyć, że syntetyczny produkt pośredni stosowany w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.¹²

Rakotwórczość

Długoterminowa ocena potencjału rakotwórczego pazopanibu została przeprowadzona w dwuletnich badaniach na gryzoniach. W badaniach tych odnotowano:¹³

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

Należy podkreślić, że z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że obserwowane nowotwory nie przedstawiają zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.¹⁴