Specjalne ostrzeżenia
Pazopanib Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pazopanibu

Pazopanib Accord, dostępny w dawkach 200 mg i 400 mg w postaci tabletek powlekanych, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas terapii pazopanibem notowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie konieczne jest ścisłe monitorowanie.²

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od stanu wątroby:

• Pacjenci z łagodnymi nieprawidłowościami (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia AlAT lub bilirubina do 1,5 x GGN) – zalecana dawka: 800 mg na dobę³
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (bilirubina > 1,5 x do 3 x GGN) – zalecana dawka: 200 mg na dobę ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu.”>4}
• Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (bilirubina całkowita > 3 x GGN) ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).”>5}

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężania bilirubiny. Pacjenci powyżej 60 lat oraz nosiciele allelu HLA-B*57:01 są w grupie podwyższonego ryzyka poważnych zaburzeń czynności wątroby. ^{3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu.”>6}

Schemat monitorowania czynności wątroby

Wskaźniki czynności wątroby należy kontrolować:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W 3, 5, 7 i 9 tygodniu terapii
• Następnie w 3 i 4 miesiącu
• Kontynuować okresowe kontrole po 4 miesiącu
• Dodatkowo w przypadkach uzasadnionych klinicznie⁷

Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 i może powodować łagodną, pośrednią hiperbilirubinemię u pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, ze stwierdzonym zespołem Gilberta oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. ^{3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.”>8}

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania pazopanibu obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym pierwsze rozpoznane epizody objawowego przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego.⁹

Schemat monitorowania ciśnienia tętniczego:

• Wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu)
• Następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia¹⁰

Wzrost ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) występuje zazwyczaj na początku leczenia – około 40% przypadków pojawia się do 9 dnia, a około 90% w ciągu pierwszych 18 tygodni terapii. W razie stwierdzenia nadciśnienia należy szybko wdrożyć leczenie przeciwnadciśnieniowe i rozważyć modyfikację dawkowania pazopanibu.¹¹

W przypadku przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki, należy zaprzestać stosowania pazopanibu.¹²

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES/RPLS)

Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Zespoły te mogą objawiać się:

• Bólem głowy
• Nadciśnieniem tętniczym
• Napadami drgawkowymi
• Sennością
• Dezorientacją
• Ślepotą lub innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi¹³

PRES/RPLS może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁴

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD) oraz zapalenie płuc, które mogą zakończyć się zgonem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na ILD lub zapalenie płuc. W przypadku wystąpienia tych stanów, należy zakończyć stosowanie pazopanibu.¹⁵

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści terapii pazopanibem. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka pazopanibu nie były badane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca, ani u pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych.¹⁶

W badaniach klinicznych z pazopanibem występowały przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)¹⁷

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca:

• Współistniejące nadciśnienie tętnicze
• Uprzednie leczenie antracyklinami¹⁸

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności serca:

• U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF należy rozważyć przerwanie leczenia pazopanibem i/lub zmniejszenie dawki
• Jednocześnie należy odpowiednio leczyć nadciśnienie tętnicze (jeśli występuje)
• Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca
• U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF¹⁹

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów:

• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• Stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotną istniejącą chorobą serca²⁰

Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości prawidłowych.²¹

Powikłania zakrzepowe

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano:

• Zawał mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Udar niedokrwienny mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny²²

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.²³

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny, które mogą zakończyć się zgonem. Częstość powikłań była większa u pacjentów z STS (5%) niż u pacjentów z RCC (2%).²⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (TMA). W przypadku jej wystąpienia należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów TMA obserwowano po przerwaniu leczenia.²⁵

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwotoku. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:

• Krwioplucie
• Krwotok do mózgu
• Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego²⁶

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i bez nadciśnienia. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak:

• Nadciśnienie tętnicze
• Tętniaki w wywiadzie²⁷

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem tych powikłań.²⁸

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, zaleca się:

• Przerwanie leczenia pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
• Wznowienie leczenia po odpowiedniej ocenie klinicznej gojenia ran
• Przerwanie stosowania leku u pacjentów z rozejściem się brzegów rany²⁹

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zaleca się:

• Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem terapii
• U pacjentów z niedoczynnością tarczycy wdrożenie leczenia zgodnie ze standardowymi zasadami przed rozpoczęciem podawania pazopanibu
• Ścisłą obserwację wszystkich pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy
• Okresową kontrolę laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy³⁰

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu odnotowano przypadki białkomoczu. Zaleca się:

• Wykonanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia
• Okresowe badania podczas terapii
• Obserwację pacjenta pod kątem zwiększenia białkomoczu
• Przerwanie stosowania pazopanibu w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego³¹

Zespół rozpadu guza (TLS)

Stosowanie pazopanibu wiązało się z występowaniem zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków śmiertelnych. Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie TLS to osoby z:

• Szybko rosnącymi guzami
• Dużą masą guza
• Zaburzeniami czynności nerek
• Odwodnieniem³²

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Pazopanib Accord należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego lub nawodnienie dożylne. Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³³

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich (STS) odnotowano przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być ściśle obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych odmy opłucnowej.³⁴

Specjalne grupy pacjentów i inne ostrzeżenia

Dzieci i młodzież

Ze względu na potencjalny wpływ pazopanibu na wzrost organów i ich dojrzewanie w pierwszym okresie pourodzeniowym (co wykazano w badaniach na gryzoniach), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.³⁵

Zakażenia

Podczas stosowania pazopanibu obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁶

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi (np. pemetreksedem, lapatynibem, pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności i/lub śmiertelności. Nie ustalono dawki zapewniającej skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym.³⁷

Ciąża

Badania niekliniczne wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii, należy poinformować pacjentkę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia pazopanibem.³⁸

Interakcje

Należy uwzględnić potencjalne interakcje podczas stosowania pazopanibu:

• Unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
• Unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib
• Zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z substratami UGT1A1 (np. irynotekanem)
• Unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem³⁹