Interakcje leku
Pazopanib Accord 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib Accord, jako lek przeciwnowotworowy, podlega licznym interakcjom farmakologicznym zarówno jako substrat, jak i inhibitor wielu enzymów i transporterów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych interakcji oraz ich kliniczne znaczenie dla personelu medycznego.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie poprzez izoenzym CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP1A2 i CYP2C8. Pazopanib jest również substratem dla transporterów P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co wpływa na jego biodostępność i dystrybucję tkankową.²

Interakcje z inhibitorami CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorami tych enzymów i transporterów może prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu:

• Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) – powoduje 66% wzrost AUC(0-24) i 45% wzrost Cmax pazopanibu, co wymaga redukcji dawki pazopanibu z 800 mg do 400 mg na dobę.³
• Lapatynib (substrat i słaby inhibitor CYP3A4 i P-gp oraz silny inhibitor BCRP) – zwiększa o 50-60% średnie wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu.⁴
• Inne silne inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) – mogą znacząco zwiększać stężenie pazopanibu.⁵
• Sok grejpfrutowy – zawiera inhibitor CYP3A4 i może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu.⁶

Zalecenia dotyczące inhibitorów: Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli takie leczenie jest konieczne, dawka pazopanibu powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych rozważyć dalszą redukcję dawki. Należy również unikać stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP.⁷

Interakcje z induktorami CYP3A4, P-gp i BCRP

Induktory tych enzymów i transporterów mogą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na pazopanib:

• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu.⁸
• Induktory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję i dystrybucję pazopanibu, w tym na jego przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.⁹

Zalecenia dotyczące induktorów: Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.¹⁰

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib wykazuje działanie hamujące na szereg izoenzymów cytochromu P450 oraz transporterów, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami:¹¹

• Izoenzymy CYP – pazopanib hamuje in vitro CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
• CYP3A4 – pazopanib zwiększa o około 30% średnie wartości AUC i Cmax midazolamu.¹²
• CYP2D6 – pazopanib zwiększa o 33-64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu.¹³
• Paklitaksel (substrat CYP3A4 i CYP2C8) – jednoczesne stosowanie pazopanibu zwiększa AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.¹⁴
• BCRP i P-gp – metabolity pazopanibu (GSK1268992 i GSK1268997) oraz sam pazopanib mogą hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym, co może wpływać na wchłanianie innych leków będących substratami tych transporterów.¹⁵
• OATP1B1 – pazopanib hamuje transporter OATP1B1, co może wpływać na farmakokinetykę substratów tego transportera, takich jak statyny.¹⁶
• UGT1A1 – pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1, co może wpływać na metabolizm substratów tego enzymu, jak SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu).¹⁷

Interakcje ze statynami – szczególny przypadek symwastatyny

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny znacząco zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. W metaanalizie badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu aktywność AlAT > 3 × GGN (górna granica normy) zaobserwowano u:

• 14% pacjentów (126/895) nieprzyjmujących statyn
• 27% pacjentów (11/41) jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038) ^{3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).”>18}

Zalecenia: W przypadku zwiększenia aktywności AlAT u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę i pazopanib, należy przerwać stosowanie symwastatyny. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi statynami powinno być podejmowane z ostrożnością ze względu na ograniczone dane dotyczące ich wpływu na aktywność AlAT.¹⁹

Wpływ pokarmu na pazopanib

Pokarm znacząco wpływa na biodostępność pazopanibu:

• Posiłki zawierające dużo lub mało tłuszczu prowadzą do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax pazopanibu.²⁰

Zalecenia: Pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.²¹

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Leki modyfikujące pH soku żołądkowego znacząco zmniejszają biodostępność pazopanibu:

• Esomeprazol zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax).²²

Zalecenia dotyczące stosowania z lekami modyfikującymi pH żołądkowe:

1. Inhibitory pompy protonowej (PPI): Jeśli ich stosowanie jest konieczne, pazopanib należy przyjmować raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej.²³
2. Antagoniści receptora H2: Pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.²⁴
3. Leki zobojętniające (antacida): Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego.²⁵

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Pazopanib Accord brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia związane z takim połączeniem:

1. Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno pazopanib jak i alkohol mogą wywierać niekorzystny wpływ na wątrobę. Ich jednoczesne stosowanie może potencjalnie nasilać to działanie niepożądane.
2. Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol może wpływać na aktywność enzymów CYP450, w tym CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym pazopanibu.
3. Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie, nudności czy bóle głowy.

Zalecenia kliniczne: Ze względu na brak bezpośrednich badań dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem oraz potencjalne ryzyko zwiększonej hepatotoksyczności, zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii pazopanibem. W przypadku pacjentów z ryzykiem hepatotoksyczności lub zaburzeniami czynności wątroby zasada ta powinna być przestrzegana szczególnie rygorystycznie.

Tabela klinicznie istotnych interakcji pazopanibu