Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib, dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających chlorowodorek pazopanibu w dawkach 200 mg i 400 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla jego skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Wchłanianie

Parametry wchłaniania pazopanibu wskazują na jego umiarkowane tempo absorpcji z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg u pacjentów z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynosi około 19 ± 13 µg/ml i osiągane jest po medianie czasu 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h). Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-∞) wynosi około 650 ± 500 µg.h/ml.²

Obserwuje się efekt kumulacji leku podczas codziennego stosowania, co prowadzi do zwiększenia AUC0-T od 1,23 do 4 razy. Jednocześnie należy zauważyć, że dawki przekraczające 800 mg nie powodują proporcjonalnego zwiększenia wartości AUC ani Cmax, co sugeruje nasycenie procesów wchłaniania.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie pazopanibu jest znaczący. Podawanie leku z posiłkiem (zarówno o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Z tego powodu pazopanib należy przyjmować co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować zmienność ekspozycji.⁴

Postać podania leku również wpływa na jego biodostępność. Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC(0-72) o 46%, około dwukrotne zwiększenie Cmax oraz skrócenie tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Oznacza to, że biodostępność i szybkość wchłaniania pazopanibu są większe po podaniu rozkruszonej tabletki.⁵

Dystrybucja

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 99% w warunkach in vivo, bez zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 μg/ml. Badania in vitro wskazują, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie i potencjalne interakcje z innymi lekami.⁶

Metabolizm

Przemiany metaboliczne pazopanibu zachodzą głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Zidentyfikowano cztery główne metabolity leku, które odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów wykazuje aktywność hamowania proliferacji stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z siłą działania porównywalną do związku macierzystego. Pozostałe metabolity są 10-20 razy mniej aktywne. Stąd aktywność farmakologiczna pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na niezmienioną postać leku.⁷

Eliminacja

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem, natomiast przez nerki zostaje wydalone zaledwie mniej niż 4% podanej dawki. Ta droga eliminacji ma znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na minimalny udział nerek w eliminacji pazopanibu (mniej niż 4% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów), zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tego leku. Potwierdzają to wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, które obejmowały osoby z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CLCR) w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min.⁹

Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak jest doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu, co wynika z faktu, że jest on metabolizowany głównie w wątrobie i eliminowany przede wszystkim z kałem. W zależności od stopnia nasilenia zaburzeń czynności wątroby obserwuje się różnice w ekspozycji na lek oraz konieczność modyfikacji dawkowania.¹¹

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg raz na dobę są porównywalne do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W tej grupie pacjentów zalecana dawka pazopanibu wynosi 800 mg raz na dobę.¹²

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) wynosi 200 mg raz na dobę. Po podaniu tej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym stanowią odpowiednio około 44% i 39% median tych wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby. Z uwagi na wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji, zalecana dawka pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 200 mg raz na dobę.¹³

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowią tylko około 18% i 15% median tych wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę. Ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży, parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) były podobne do parametrów obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów otrzymujących 800 mg pazopanibu. Wyniki te wskazują na brak znaczącej różnicy w klirensie pazopanibu pomiędzy dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu normalizacji według powierzchni ciała pacjentów.¹⁵