Właściwości farmakodynamiczne leku Pazopanib Accord

Pazopanib Accord (pazopanib) należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, o kodzie ATC: L01EX03. Jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 200 mg (różowe, w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „200″) oraz 400 mg (białe, w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „400″).¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, wielokierunkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, działającym na kilka istotnych receptorów komórkowych. Wykazuje aktywność wobec receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC₅₀ (stężenie hamujące aktywność o 50%) dla tych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co świadczy o wysokiej selektywności i potencjale hamującym.²

Badania przedkliniczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β indukowaną przez odpowiednie ligandy. W modelach zwierzęcych in vivo pazopanib wykazał zdolność hamowania fosforylacji VEGFR-2 indukowanej przez VEGF w płucach myszy. Ponadto, lek skutecznie hamował proces angiogenezy w różnych modelach zwierzęcych oraz wykazywał aktywność przeciwnowotworową hamując wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów ludzkich w modelach mysich.³

Farmakogenomika

Przeprowadzono farmakogenetyczną meta-analizę obejmującą dane z 31 badań klinicznych, w których pazopanib stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Analiza wykazała, że aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01, w porównaniu do 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W analizowanej puli danych 133 z 2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01, co wskazuje na możliwy genetyczny marker zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności związanej z pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne w raku nerkowokomórkowym

Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo. W badaniu wzięło udział 435 pacjentów z zaawansowanym miejscowo i/lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy placebo.⁵

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS), natomiast głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano również ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania odpowiedzi.⁶

Charakterystyka pacjentów

W badaniu uczestniczyło 233 pacjentów nieleczonych wcześniej (53% w grupie pazopanibu, 54% w grupie placebo) oraz 202 pacjentów, u których zastosowane w badaniu leczenie było terapią drugiego rzutu po wcześniejszym leczeniu z wykorzystaniem IL-2 lub INFα (47% w grupie pazopanibu, 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami, większość (75%) otrzymywała schemat oparty na interferonie.⁷

Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był podobny w grupie pazopanibu i placebo:

• ECOG 0: 42% w grupie pazopanibu wobec 41% w grupie placebo
• ECOG 1: 58% w grupie pazopanibu wobec 59% w grupie placebo

⁸

Pod względem czynników rokowniczych według Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC)/Motzera, pacjenci charakteryzowali się następująco:

• Korzystne czynniki rokownicze: 39% pacjentów
• Pośrednie czynniki rokownicze: 54% pacjentów

⁹

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu mieli histopatologicznie potwierdzony jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu. U około połowy pacjentów choroba obejmowała 3 lub więcej narządów. Najczęstszymi miejscami występowania przerzutów na początku badania były płuca (74% pacjentów) i/lub węzły chłonne (54% pacjentów).¹⁰

W obu grupach terapeutycznych podobny był odsetek pacjentów, którzy wcześniej przeszli zabieg nefrektomii (89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo) oraz/lub radioterapię (22% w grupie pazopanibu i 15% w grupie placebo).¹¹