Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku pazopanib

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu zostało kompleksowo ocenione w szeregu badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z wielokrotnym podawaniem pazopanibu gryzoniom zaobserwowano działania niepożądane na różne tkanki i narządy, które były związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku, polegającym na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócaniu szlaków sygnalizacyjnych zależnych od VEGF. Należy podkreślić, że większość tych działań wystąpiła przy stężeniach w osoczu niższych niż te, które osiągane są w warunkach klinicznych.²

Do głównych obserwowanych efektów należały:

• Działanie na tkanki kostne (kości i zęby)
• Wpływ na łożyska pazurów
• Zmiany w narządach rozrodczych
• Efekty na tkankach hematologicznych
• Działanie na nerki
• Wpływ na trzustkę

Dodatkowo zaobserwowano inne skutki podania leku, takie jak zmniejszenie masy ciała oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunki i/lub objawy chorobowe). U małp objawy te były prawdopodobnie konsekwencją miejscowego działania leku na błonę śluzową przewodu pokarmowego, natomiast u gryzoni wynikały z działania farmakologicznego.³

Hepatotoksyczność i potencjał rakotwórczy

U samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie, w tym ogniska eozynofilii i gruczolaki, przy ekspozycji 2,5 razy większej niż ekspozycja u ludzi (oceniana na podstawie wartości AUC).⁴

W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy pazopanibu stwierdzono:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

Z uwagi na specyficzną dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie zwiększają one ryzyka rakotwórczości u pacjentów leczonych pazopanibem.⁵

Toksyczność u młodych osobników

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono wpływowi pazopanibu na młode osobniki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach zaobserwowano:

• U karmionych mlekiem matki szczurów, którym podawano pazopanib od 9 do 14 dnia po narodzinach, wystąpiły:
  • zgony
  • nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca

  Efekty te obserwowano przy ekspozycji stanowiącej zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (na podstawie AUC).⁶

• U szczurów niekarmionych mlekiem matki, którym podawano lek od 21 do 62 dnia po narodzinach, profil toksyczności był podobny do obserwowanego u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁷

U dzieci i młodzieży istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów w porównaniu do dorosłych pacjentów. U młodych szczurów przy dawkach ≥ 10 mg/kg/dobę (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych, na podstawie AUC) zaobserwowano:

• Zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn)
• Zwiększoną łamliwość kości
• Przebudowę zębów

⁸

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików, nawet przy ekspozycji ponad 300 razy mniejszej niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o AUC).⁹

Obserwowane działania obejmowały:

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia

¹⁰

U gryzoni odnotowano dodatkowo:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• Zwiększenie liczby torbieli jajnikowych
• Zanik jajników

¹¹

W badaniach oceniających wpływ pazopanibu na płodność samców szczura nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na krycie lub płodność. Jednakże zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Zmniejszenie ruchomości plemników
• Zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Efekty te występowały przy ekspozycji stanowiącej 0,3 ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC).¹²

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności pazopanibu wykazały brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego w przeprowadzonych testach:

• Test Amesa (test na mutagenność)
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura

¹³

Należy jednak zauważyć, że syntetyczny produkt pośredni wykorzystywany w produkcji pazopanibu, który występuje w niewielkich ilościach w ostatecznej substancji czynnej, wykazywał potencjał genotoksyczny:

• Nie wykazał działania mutagennego w teście Amesa
• Okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy
• Wykazał działanie genotoksyczne w teście mikrojądrowym in vivo u myszy

¹⁴