Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pazopanib Accord

Podczas leczenia produktem Pazopanib Accord należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia szeregu istotnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności, które powinny być uwzględnione podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Wpływ na wątrobę (hepatotoksyczność)

Podczas terapii pazopanibem raportowano przypadki niewydolności wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Zależnie od stanu wyjściowego wątroby, zaleca się następujące dawkowanie:²

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (prawidłowe stężenie bilirubiny i dowolny stopień podwyższenia AlAT lub zwiększenie bilirubiny do 1,5 × GGN) – dawka 800 mg na dobę
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (zwiększenie bilirubiny >1,5 × do 3 × GGN) – zmniejszona dawka 200 mg
• Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >3 × GGN)⁵

Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna hiperbilirubinemia (niesprzężona). Takich pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT > 3 × GGN należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.^{Nadciśnienie tętnicze}

Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. W trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, szczególnie w początkowym okresie:⁷

• Pierwszy pomiar: nie później niż tydzień po rozpoczęciu terapii
• Następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia

Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) występuje zazwyczaj wcześnie w trakcie leczenia – około 40% przypadków do 9. dnia, a około 90% w pierwszych 18 tygodniach.⁸

W przypadku wykrycia nadciśnienia należy:

• Wdrożyć leczenie obniżające ciśnienie krwi
• W razie potrzeby zmodyfikować dawkę pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia ze zmniejszoną dawką)

Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w przypadku:

• Przełomu nadciśnieniowego
• Ciężkiego nadciśnienia utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki⁹

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Obserwowano PRES/RPLS po zastosowaniu pazopanibu. Te poważne zaburzenia neurologiczne mogą objawiać się:

• Bólem głowy
• Nadciśnieniem tętniczym
• Napadami drgawkowymi
• Sennością
• Dezorientacją
• Ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi

Stan ten może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁰

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc, która może zakończyć się śmiercią. Należy systematycznie monitorować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc. W przypadku stwierdzenia ILD lub zapalenia płuc należy przerwać stosowanie pazopanibu.¹¹

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka pazopanibu nie były badane u pacjentów z:¹²

• Umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca
• Zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych

W badaniach klinicznych z pazopanibem raportowano:

• Zastoinową niewydolność serca
• Zmniejszenie LVEF¹³

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych pazopanibem:

• Współistniejące nadciśnienie tętnicze – może nasilać zaburzenia czynności serca poprzez zwiększenie obciążenia następczego
• Uprzednie leczenie antracyklinami¹⁴

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności serca:

• U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF należy przerwać leczenie pazopanibem i/lub zmniejszyć dawkę
• Jednocześnie należy wdrożyć leczenie nadciśnienia tętniczego, jeśli występuje
• Wszyscy pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca
• U pacjentów z grupy ryzyka zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF¹⁵

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów:¹⁶

• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• Stosujących leki przeciwarytmiczne
• Stosujących inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotną istniejącą chorobą serca

Zaleca się:

• Początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu
• Utrzymywanie prawidłowych stężeń elektrolitów (wapnia, magnezu, potasu)¹⁷

Tętnicze i żylne powikłania zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano tętnicze incydenty zakrzepowe, w tym:

• Zawał mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Udar niedokrwienny mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny

Odnotowano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z takimi incydentami w wywiadzie.¹⁸

Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować indywidualnie, na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁹

W badaniach klinicznych z pazopanibem obserwowano również żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe:

• Zakrzepicę żył
• Zator płucny (w tym przypadki śmiertelne)

Częstość występowania była większa u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (STS) – 5%, niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) – 2%.²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W badaniach klinicznych obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (TMA) po zastosowaniu pazopanibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami. U pacjentów, u których wystąpiła TMA, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów TMA obserwowano po przerwaniu leczenia.²¹

Należy pamiętać, że pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²²

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:

• Krwioplucie
• Krwotok do mózgu
• Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.²³

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z:

• Nadciśnieniem tętniczym
• Tętniakami w wywiadzie²⁴

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych z pazopanibem występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych powikłań.²⁵

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory VEGF mogą utrudniać ten proces, należy:

• Przerwać leczenie pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją
• Decyzję o wznowieniu leczenia podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran
• Przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany²⁶

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu raportowano przypadki niedoczynności tarczycy. Zaleca się:

• Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia
• U pacjentów z niedoczynnością tarczycy – wdrożenie standardowego leczenia przed rozpoczęciem podawania pazopanibu
• Ścisłą obserwację wszystkich pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy
• Okresową kontrolę laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy²⁷

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zalecane postępowanie:

• Wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia
• Okresowe badania w trakcie leczenia
• Obserwacja pacjentów pod kątem nasilenia białkomoczu
• Przerwanie stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy²⁸

Zespół rozpadu guza (TLS)

Stosowanie pazopanibu wiązało się z występowaniem zespołu rozpadu guza, w tym przypadków śmiertelnych. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem TLS to osoby z:

• Szybko rosnącymi guzami
• Dużą masą guza
• Zaburzeniami czynności nerek
• Odwodnieniem

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak:

• Leczenie dużego stężenia kwasu moczowego
• Dożylne nawodnienie

Pacjenci z grupy ryzyka powinni być uważnie monitorowani i otrzymać odpowiednie leczenie w zależności od wskazań klinicznych.²⁹

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z pazopanibem w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci leczeni pazopanibem powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów odmy opłucnowej.³⁰

Zakażenia

Obserwowano ciężkie zakażenia, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Mogą one występować zarówno z neutropenią, jak i bez neutropenii.³¹

Dzieci i młodzież

Ze względu na potencjalny wpływ pazopanibu na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie pourodzeniowym (co wykazano w badaniach na gryzoniach), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.³²

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas terapii pazopanibem.³³

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP – zwiększają ekspozycję na pazopanib
• Lekami indukującymi CYP3A4 – zmniejszają ekspozycję na pazopanib
• Sokiem grejpfrutowym podczas leczenia pazopanibem

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z:

• Ketokonazolem – obserwowano przypadki hiperglikemii
• Substratami UGT1A1 (np. irynotekanem) – pazopanib jest inhibitorem UGT1A1³⁴

Zaleca się rozważenie zastosowania alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.³⁵

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Badania kliniczne łączące pazopanib z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi (m.in. pemetreksedem, lapatynibem, pembrolizumabem) zakończono wcześnie z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i/lub śmiertelności. Nie ustalono dawki zapewniającej skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym.³⁶