Mechanizm działania leku Pazopanib Accord

Pazopanib to doustny, silny inhibitor kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Produkt leczniczy Pazopanib Accord działa poprzez hamowanie aktywności receptorów kinazy tyrozynowej związanych z angiogenezą, proliferacją komórek nowotworowych i progresją guzów nowotworowych. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu kluczowych receptorów kinaz tyrozynowych, w tym: receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, receptorów płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i -β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT).¹

Wartości IC50 (stężenia połowicznego maksymalnego hamowania) dla poszczególnych receptorów wynoszą odpowiednio:

Wyniki badań przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację kluczowych receptorów transmembranowych: VEGFR-2, c-Kit oraz PDGFR-β. Inhibicja tych szlaków sygnałowych następuje bezpośrednio w komórkach docelowych.²

W warunkach in vivo potwierdzono, że pazopanib skutecznie hamuje:

• Fosforylację VEGFR-2 indukowaną przez VEGF w tkance płucnej myszy
• Proces angiogenezy, co wykazano w różnych modelach zwierzęcych
• Wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka w modelach mysich

Te wyniki potwierdzają potencjał przeciwnowotworowy leku poprzez hamowanie szlaków sygnałowych związanych z progresją guza i angiogenezą.³

Aspekty farmakogenomiczne

Farmakogenomiczne aspekty stosowania pazopanibu zostały zbadane w meta-analizie obejmującej dane z 31 badań klinicznych, w których lek podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi preparatami. Szczególną uwagę zwrócono na związek pomiędzy występowaniem polimorfizmu HLA-B*57:01 a ryzykiem hepatotoksyczności. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu.”>4}

Wyniki meta-analizy wykazały, że:

• Aktywność AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (stopień 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*57:01
• Wśród pacjentów niebędących nosicielami tego allelu, taki wzrost aktywności AlAT obserwowano tylko u 10% badanych
• W analizowanej puli danych 133 z 2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01

Dane te wskazują na istotne znaczenie genotypu HLA-B*57:01 jako czynnika ryzyka hepatotoksyczności podczas terapii pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>5}

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w terapii raka nerkowokomórkowego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło łącznie 435 pacjentów z zaawansowanym miejscowo i/lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym.⁶

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Punkty końcowe badania

W badaniu określono hierarchię punktów końcowych:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie bez progresji choroby (PFS – progression-free survival)
• Główny drugorzędowy punkt końcowy: przeżycie ogólne (OS – overall survival)
• Dodatkowe punkty końcowe: ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania odpowiedzi

Taka konstrukcja badania umożliwiła kompleksową ocenę skuteczności pazopanibu w porównaniu z placebo.⁷

Charakterystyka populacji pacjentów

Populacja badania była zróżnicowana pod względem wcześniejszego leczenia:

• 233 pacjentów (53,6%) nie było wcześniej leczonych (terapia pierwszego rzutu)
• 202 pacjentów (46,4%) otrzymywało pazopanib jako leczenie drugiego rzutu po wcześniejszej terapii z IL-2 lub INFα

Ta równomierna dystrybucja umożliwiła ocenę skuteczności leku zarówno w terapii pierwszej, jak i drugiej linii.⁸

Stan sprawności pacjentów według skali ECOG był porównywalny w obu grupach:

Dane te wskazują na dobrą i porównywalną wydolność fizyczną pacjentów w obu grupach terapeutycznych.⁹

Rozkład czynników prognostycznych według kryteriów MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera wskazywał na przewagę pacjentów z korzystnym lub pośrednim rokowaniem:

• 39% pacjentów miało korzystne czynniki rokownicze
• 54% pacjentów miało pośrednie czynniki rokownicze

Taki rozkład czynników rokowniczych jest istotny dla interpretacji wyników badania.¹⁰

Charakterystyka histopatologiczna i zasięg choroby

U wszystkich uczestników badania dominował jasnokomórkowy typ histologiczny nowotworu:

• Wszyscy pacjenci mieli potwierdzony histopatologicznie jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ raka nerki

Jest to istotna informacja, ponieważ różne podtypy histologiczne RCC mogą różnić się odpowiedzią na leczenie.¹¹

Zaawansowanie choroby w chwili rozpoczęcia badania:

• Około 50% pacjentów miało zajęte 3 lub więcej narządów
• Najczęstszymi lokalizacjami przerzutów były:
  • Płuca – u 74% pacjentów
  • Węzły chłonne – u 54% pacjentów

Taki rozkład przerzutów odzwierciedla typowy obraz kliniczny zaawansowanego RCC.¹²

Wcześniejsze leczenie

W obu grupach terapeutycznych zachowano zbliżone proporcje pacjentów wcześniej nieleczonych i leczonych cytokinami:

Ta równomierność rozkładu zapewniała wiarygodność porównania między grupami.¹³

Wśród pacjentów wcześniej leczonych cytokinami zdecydowana większość (75%) otrzymywała schematy oparte na interferonie. Jest to zgodne ze standardami terapeutycznymi obowiązującymi przed wprowadzeniem inhibitorów kinaz tyrozynowych.¹⁴

Wcześniejsze interwencje terapeutyczne były zrównoważone w obu grupach:

• Nefrektomia: wykonana u 89% pacjentów w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo
• Radioterapia: zastosowana u 22% pacjentów w grupie pazopanibu i 15% w grupie placebo

Taki rozkład wcześniejszych interwencji zapewniał porównywalność grup pod względem dotychczasowego postępowania terapeutycznego.¹⁵