Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu obejmują szereg aspektów związanych z jego wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i eliminacją. Lek charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który należy uwzględnić podczas planowania terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu u pacjentów z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynosi około 19 ± 13 µg/ml. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 3,5 godziny, z zakresem od 1,0 do 11,9 godziny. Wartości AUC0-∞ wynoszą około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne podawanie pazopanibu prowadzi do zwiększenia AUC0-T od 1,23 do 4 razy. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax po podawaniu dawek większych niż 800 mg.²

Przyjmowanie pazopanibu z pokarmem znacząco zwiększa jego biodostępność. Podanie leku z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia zarówno AUC, jak i Cmax. Z tego powodu zaleca się podawanie leku co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować wpływ pożywienia na farmakokinetykę leku.³

Istotne znaczenie ma również postać podania leku. Podanie rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC(0-72) o 46% i około dwukrotne zwiększenie Cmax, a także skrócenie Tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Oznacza to, że biodostępność i szybkość wchłaniania pazopanibu ulegają znacznemu zwiększeniu przy podaniu w formie rozkruszonej.⁴

Dystrybucja

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo wiązanie przekracza 99%, przy czym nie wykazuje zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 μg/ml. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może mieć znaczenie dla jego dystrybucji w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁵

Metabolizm

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co potwierdziły badania in vitro. Cztery podstawowe metabolity pazopanibu odpowiadają jedynie za 6% całkowitej ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów wykazuje podobną siłę hamowania proliferacji stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej jak związek macierzysty, natomiast pozostałe metabolity są 10-20 razy mniej aktywne. Aktywność farmakologiczna pazopanibu zależy zatem przede wszystkim od ekspozycji na niezmienioną formę leku.⁶

Eliminacja

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania (t½) wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, podczas gdy wydalanie przez nerki stanowi mniej niż 4% podanej dawki.<sup data-drug="Pazopanib Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 7

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pazopanib charakteryzuje się minimalnym wydalaniem nerkowym – mniej niż 4% podanej doustnie dawki jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z zastosowaniem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, obejmujące osoby z początkowym klirensem kreatyniny (CLCR) w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.⁸

U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ brakuje doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej grupie chorych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu jest znacząco zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania w zależności od stopnia niewydolności wątroby.¹⁰

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (definiowane jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg raz na dobę są podobne do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zalecana dawka pazopanibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 800 mg raz na dobę.¹¹

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (definiowane jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): Maksymalna tolerowana dawka (MTD) pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 200 mg raz na dobę. Mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowią odpowiednio około 44% i 39% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na bezpieczeństwo stosowania i tolerancję, zalecana dawka pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 200 mg raz na dobę. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).”>12}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (definiowane jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT): Mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowią odpowiednio tylko około 18% i 15% median wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 800 mg raz na dobę. Ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2).”>13}

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² powierzchni ciała (w postaci zawiesiny doustnej) parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) są podobne do parametrów obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych dawką 800 mg. Wyniki badań wskazują na brak istotnych różnic w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi po zastosowaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹⁴