Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib, jako substancja aktywna o złożonej farmakokinetyce, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami, które mogą znacząco wpływać na jego skuteczność oraz profil bezpieczeństwa. Mechanizmy interakcji obejmują głównie oddziaływania na poziomie metabolizmu wątrobowego oraz transporterów błonowych.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Z tego powodu inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą istotnie modyfikować metabolizm pazopanibu i wpływać na jego stężenie w osoczu.²

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib jest substratem dla izoenzymu CYP3A4 oraz białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie pazopanibu z silnymi inhibitorami tych enzymów i transporterów może prowadzić do znaczącego zwiększenia ekspozycji na pazopanib.³

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, przez 5 dni powodowało wzrost średniej AUC(0-24) o 66% i Cmax o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem. Dalsza analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp w większości przypadków daje ekspozycję porównywalną do standardowej dawki 800 mg stosowanej w monoterapii. Jednak u niektórych pacjentów ekspozycja może być znacząco wyższa.⁴

Równoczesne stosowanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna czy worykonazol, może istotnie zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu. Warto też podkreślić, że sok grejpfrutowy, który zawiera inhibitory CYP3A4, również może podnosić stężenie pazopanibu w osoczu.⁵

Zaobserwowano również, że lapatynib (substrat i słaby inhibitor CYP3A4 i P-gp oraz silny inhibitor BCRP) podawany w dawce 1500 mg z pazopanibem w dawce 800 mg zwiększał średnie wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu o około 50-60%. Jest to prawdopodobnie wynikiem zahamowania P-gp i/lub BCRP przez lapatynib.⁶

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami:

• Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4
• Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa, dawkę pazopanibu należy zmniejszyć do 400 mg na dobę
• W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki
• Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP
• Zaleca się wybór produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu⁷

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna) mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz jego dystrybucję w organizmie, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁹

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. Ponadto badania na ludzkim receptorze PXR sugerują zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4.¹⁰

Badania farmakologii klinicznej z pazopanibem w dawce 800 mg raz na dobę wykazały, że lek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę:

• kofeiny (substrat CYP1A2)
• warfaryny (substrat CYP2C9)
• omeprazolu (substrat CYP2C19)¹¹

Zaobserwowano natomiast, że pazopanib powoduje wzrost średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4) o około 30% oraz zwiększenie o 33-64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6). Ponadto jednoczesne stosowanie pazopanibu (800 mg raz na dobę) z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8; 80 mg/m² p.c. raz na tydzień) prowadziło do zwiększenia AUC paklitakselu o 26% i Cmax o 31%.¹²

Dane z badań in vitro sugerują, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z innymi doustnymi substratami BCRP i P-gp.¹³

W badaniach in vitro wykazano, że pazopanib hamuje ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib wpływa na farmakokinetykę substratów OATP1B1, takich jak statyny.¹⁴

Pazopanib jest również inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) in vitro. Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, który jest substratem OATP1B1 i UGT1A1, może podlegać interakcjom z pazopanibem. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z cetuksymabem (250 mg/m²) i irynotekanem (150 mg/m²) powodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Wpływ pazopanibu na SN-38 może być silniejszy u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w porównaniu do osób z allelem typu dzikiego, jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwala przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38.¹⁵

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.¹⁶

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny obserwuje się zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Metaanaliza danych z badań klinicznych wykazała, że aktywność AlAT > 3 × górna granica normy (GGN) występowała u 14% pacjentów (126/895) nieprzyjmujących statyn, w porównaniu do 27% pacjentów (11/41) jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).¹⁸

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.¹⁹

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax). Z tego powodu należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.²⁰

Zalecenia dotyczące stosowania z lekami wpływającymi na pH żołądka:

• Inhibitory pompy protonowej (PPI): Jeśli jednoczesne zastosowanie PPI jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej
• Antagoniści receptora H2: Jeśli konieczne jest ich zastosowanie, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2
• Krótkodziałające leki zobojętniające: Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego²¹

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających interakcje pazopanibu z alkoholem. Jednak należy wziąć pod uwagę kilka istotnych czynników związanych z potencjalnymi interakcjami:

1. Zarówno pazopanib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może powodować konkurencję o enzymy metabolizujące, prowadząc do zwiększonego stężenia pazopanibu we krwi.
2. Alkohol może nasilać hepatotoksyczność pazopanibu, który sam w sobie może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (szczególnie AlAT). Taka interakcja zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.
3. Jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie, zawroty głowy czy nudności.

Mając na uwadze potencjalne ryzyko zwiększonej hepatotoksyczności i możliwość nasilenia działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii pazopanibem. Pacjenci powinni być szczególnie poinformowani o podwyższonym ryzyku uszkodzenia wątroby w przypadku łączenia tych substancji.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi substancjami

W powyższej tabeli symbolem ↑ oznaczono zwiększenie, a symbolem ↓ oznaczono zmniejszenie parametru. Poziom istotności określa wagę interakcji i jej potencjalny wpływ na bezpieczeństwo lub skuteczność terapii.