Właściwości farmakodynamiczne

Pazopanib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, sklasyfikowany jako inhibitor kinaz białkowych (kod ATC: L01XE03). Jest to wysoce wyspecjalizowany lek stosowany w terapii celowanej nowotworów, dostępny w formie tabletek powlekanych zawierających 200 mg lub 400 mg substancji czynnej w postaci pazopanibu chlorowodorku.¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu, charakteryzującym się wysoką siłą działania. Mechanizm jego działania opiera się na hamowaniu aktywności licznych receptorów uczestniczących w procesach angiogenezy i wzrostu nowotworów. Lek wykazuje działanie hamujące wobec receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i -β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC₅₀ dla tych receptorów wynoszą odpowiednio: 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co świadczy o wysokim powinowactwie pazopanibu do tych struktur molekularnych.²

Badania niekliniczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib w sposób zależny od dawki hamuje autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β indukowaną przez odpowiednie ligandy. Ten mechanizm blokuje kaskadę sygnałową inicjowaną przez te receptory, co skutkuje zahamowaniem procesów prowadzących do proliferacji i wzrostu komórek nowotworowych.³

Obserwacje dokonane w warunkach in vivo potwierdzają wielokierunkowy mechanizm działania pazopanibu. Wykazano, że lek skutecznie hamuje fosforylację VEGFR-2 indukowaną przez VEGF w płucach myszy. Ponadto, pazopanib wykazuje działanie hamujące na procesy angiogenezy w różnych modelach zwierzęcych oraz powoduje zahamowanie wzrostu ksenoprzeszczepów nowotworów pochodzenia ludzkiego implantowanych myszom.⁴

Farmakogenomika

Badania farmakogenetyczne dostarczyły istotnych informacji na temat zależności między profilem genetycznym pacjenta a bezpieczeństwem stosowania pazopanibu. W meta-analizie obejmującej dane z 31 badań klinicznych, w których pazopanib stosowano w monoterapii lub w schematach skojarzonych, wykazano istotną korelację między występowaniem allelu HLA-B*57:01 a podwyższonym ryzykiem hepatotoksyczności. U nosicieli tego allelu aktywność AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (stopień 3. wg NCI CTC) występowała częściej (19%) w porównaniu z pacjentami nieposiadającymi tego markera genetycznego (10%). W analizowanej populacji 133 pacjentów spośród 2235 (6%) było nosicielami allelu HLA-B*57:01. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>5}

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa pazopanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. Do badania włączono 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.⁶

Głównym celem badania była ocena porównawcza przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁷

Charakterystyka populacji badanej

Z całkowitej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów (53,6%) nie było wcześniej poddawanych terapii przeciwnowotworowej, natomiast 202 pacjentów (46,4%) otrzymywało pazopanib jako leczenie drugiego rzutu po wcześniejszej terapii pierwszego rzutu opartej na interleukinie-2 (IL-2) lub interferonie-α (INFα).⁸

Stan sprawności ogólnej pacjentów oceniany według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny w obu grupach terapeutycznych, z podobnym rozkładem pacjentów ze stanem ECOG 0 (42% w grupie pazopanibu wobec 41% w grupie placebo) oraz ECOG 1 (58% w grupie pazopanibu wobec 59% w grupie placebo).⁹

Większość pacjentów włączonych do badania charakteryzowała się korzystnymi (39%) lub pośrednimi (54%) czynnikami rokowniczymi według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich uczestników badania w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu, co stanowi najczęstszy podtyp histologiczny raka nerkowokomórkowego.¹⁰

Około połowa wszystkich pacjentów miała zmiany nowotworowe zlokalizowane w trzech lub więcej narządach. Najczęstszymi miejscami przerzutów na początku badania były płuca (74% pacjentów) i/lub węzły chłonne (54% pacjentów).¹¹

Wcześniejsze leczenie

Odsetek pacjentów nieleczonych wcześniej oraz pacjentów wcześniej otrzymujących terapię cytokinami był zbliżony w obu grupach badania: 53% nieleczonych i 47% leczonych cytokinami w grupie pazopanibu oraz 54% nieleczonych i 46% leczonych cytokinami w grupie placebo. W podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie cytokinami, u większości (75%) stosowano schemat oparty na interferonie.¹²

Podobny odsetek pacjentów w obu grupach badania poddano wcześniej zabiegowi nefrektomii (usunięciu nerki) – 89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo. Radioterapia była stosowana wcześniej u 22% pacjentów w grupie pazopanibu oraz u 15% pacjentów w grupie placebo.¹³

Ocena skuteczności

Pierwotna analiza głównego punktu końcowego, czyli przeżycia bez progresji choroby (PFS), została przeprowadzona na podstawie niezależnej oceny radiologicznej w całej badanej populacji, obejmującej zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów wcześniej leczonych cytokinami.¹⁴