Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib podlega złożonym mechanizmom interakcji z innymi lekami w organizmie, co wynika z jego metabolizmu oraz wpływu na różne układy enzymatyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące tych interakcji oraz ich kliniczne znaczenie dla personelu medycznego.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Z tego powodu inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco wpływać na metabolizm pazopanibu i zmieniać jego stężenie w osoczu. Dodatkowo pazopanib jest substratem białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co stanowi kolejny mechanizm potencjalnych interakcji.²

Interakcje z inhibitorami CYP3A4, P-gp, BCRP

Jednoczesne podawanie pazopanibu z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 i P-gp prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Badania wykazały, że stosowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) z pazopanibem (400 mg raz na dobę) przez 5 dni powodowało zwiększenie AUC₀₋₂₄ o 66% i Cₘₐₓ o 45% w porównaniu z monoterapią pazopanibem.³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych wykazało, że zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę podczas jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp u większości pacjentów powoduje ekspozycję podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. Należy jednak pamiętać, że u niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być większa niż przy standardowej dawce 800 mg w monoterapii.⁴

Do silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie pazopanibu, należą m.in. itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol. Warto zaznaczyć, że sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory izoenzymu CYP3A4, również może powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.⁵

Interesującą interakcję zaobserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z lapatynibem (substratem i słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp oraz silnym inhibitorem BCRP). Podanie 1500 mg lapatynibu z 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia AUC₀₋₂₄ i Cₘₐₓ pazopanibu o 50-60%, prawdopodobnie w wyniku hamowania P-gp i/lub BCRP.⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą znacząco zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).⁷

Z tego powodu zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁸

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib wykazuje in vitro właściwości hamujące wobec wielu izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. Badania in vitro wykazały również zdolność pazopanibu do indukowania ludzkiego CYP3A4.⁹

W badaniach farmakologii klinicznej z pazopanibem (800 mg raz na dobę) wykazano, że lek ten nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę:

• kofeiny (substrat CYP1A2)
• warfaryny (substrat CYP2C9)
• omeprazolu (substrat CYP2C19)

¹⁰

Zaobserwowano natomiast istotny wpływ pazopanibu na:

• Stężenie midazolamu (substrat CYP3A4) – zwiększenie AUC i Cₘₐₓ o około 30%
• Metabolizm dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) – zwiększenie stosunku stężenia dekstrometorfanu do dekstrofanu w moczu o 33% do 64%
• Farmakokinetykę paklitakselu (substrat CYP3A4 i CYP2C8) – zwiększenie AUC o 26% i Cₘₐₓ o 31% przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu (800 mg/dobę) z paklitakselem (80 mg/m² p.c. tygodniowo)

¹¹

Metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego działania hamującego na białko BCRP, na co wskazują wartości IC₅₀ in vitro i Cₘₐₓ in vivo. Nie można również wykluczyć hamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z doustnymi substratami tych białek transportowych.¹²

Pazopanib hamuje in vitro ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1) oraz transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową 1A1 (UGT1A1), co może wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami tych enzymów. Przykładowo, jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z cetuksymabem (250 mg/m²) i irynotekanem (150 mg/m²) spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu, który jest substratem OATP1B1 i UGT1A1).¹³

Wpływ pazopanibu na metabolizm SN-38 może być bardziej nasilony u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w porównaniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwala przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.¹⁴

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny, gdyż prowadzi to do zwiększenia częstości występowania podwyższonej aktywności AlAT. Metaanaliza danych z badań klinicznych wykazała, że aktywność AlAT > 3 × GGN (górna granica normy) występowała u 14% pacjentów (126/895) nieprzyjmujących statyn, w porównaniu do 27% pacjentów (11/41) jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).¹⁶

Wpływ pokarmu na pazopanib

Pokarm ma istotny wpływ na wchłanianie pazopanibu. Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.¹⁷

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego zmniejsza jego biodostępność. Na przykład, stosowanie esomeprazolu zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cₘₐₓ).¹⁸

Jeżeli jednoczesne stosowanie leków wpływających na pH soku żołądkowego jest konieczne ze względów medycznych, należy przestrzegać następujących zaleceń:

• W przypadku inhibitorów pompy protonowej (PPI): Pazopanib należy przyjmować raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej
• W przypadku antagonistów receptora H₂: Pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H₂
• W przypadku leków zobojętniających o krótkim działaniu: Pazopanib należy stosować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po przyjęciu leku zobojętniającego

¹⁹

Interakcje pazopanibu z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych brak jest szczegółowych informacji dotyczących bezpośrednich interakcji pazopanibu z alkoholem. Jednak biorąc pod uwagę mechanizm działania i metabolizm pazopanibu, należy rozważyć potencjalne ryzyko interakcji:

1. Wpływ na metabolizm wątrobowy: Zarówno pazopanib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Pazopanib jest substratem CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co potencjalnie może zmieniać metabolizm pazopanibu.
2. Hepatotoksyczność: Pazopanib może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Alkohol również wykazuje działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
3. Działanie na układ pokarmowy: Zarówno pazopanib jak i alkohol mogą wywoływać działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego, co może nasilać objawy niepożądane, takie jak nudności czy wymioty.

Z uwagi na brak konkretnych danych klinicznych dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii pazopanibem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie potencjalnych zagrożeń związanych z konsumpcją alkoholu podczas leczenia.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi lekami

Objaśnienia poziomów istotności interakcji:

• Wysoki: Interakcja może mieć klinicznie istotne następstwa; konieczne unikanie jednoczesnego stosowania leków lub modyfikacja dawki
• Umiarkowany: Interakcja może wymagać modyfikacji dawkowania lub ścisłego monitorowania pacjenta
• Niski: Minimalne ryzyko klinicznie istotnej interakcji; zazwyczaj nie wymaga interwencji
• Potencjalnie wysoki: Brak konkretnych danych klinicznych, ale mechanizm działania sugeruje możliwość istotnej interakcji