Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pazopanib Pharmascience 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pazopanib został poddany kompleksowej ocenie w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, królików i małp. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z podawaniem wielokrotnych dawek pazopanibu gryzoniom, zaobserwowano szereg zmian w różnych tkankach i narządach. Efekty te dotyczyły przede wszystkim kości, zębów, łożysk pazurów, narządów rozrodczych, tkanek hematologicznych, nerek i trzustki. Co istotne, działania te wynikały głównie z farmakologicznego mechanizmu działania pazopanibu, czyli hamowania receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócania szlaków sygnalizacyjnych zależnych od VEGF. Większość tych efektów obserwowano przy stężeniach w osoczu niższych niż te osiągane w warunkach klinicznych u pacjentów.²

Dodatkowo zaobserwowano inne skutki działania leku, takie jak:

• Zmniejszenie masy ciała – efekt często obserwowany w badaniach toksykologicznych
• Biegunki i/lub objawy chorobowe – które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w przewodzie pokarmowym spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na pazopanib w obrębie błony śluzowej (u małp), albo wywołane działaniem farmakologicznym (u gryzoni)

³

U samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie w postaci ognisk eozynofilii i gruczolaków. Efekty te pojawiały się po podaniu dawek skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w surowicy od czasu).⁴

Toksyczność u młodych osobników

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności pazopanibu u młodych osobników. W badaniach na szczurach karmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, obserwowano poważne działania niepożądane, w tym:

• Zgony – wskazujące na zwiększoną wrażliwość młodych organizmów
• Nieprawidłowy wzrost i rozwój kluczowych narządów:
  • Nerek
  • Płuc
  • Wątroby
  • Serca

Te efekty pojawiały się przy stosunkowo niskich dawkach, skutkujących ekspozycją stanowiącą zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (na podstawie wartości AUC).⁵

W przypadku szczurów, które nie były karmione mlekiem matki i otrzymywały pazopanib w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁶

Należy podkreślić, że u dzieci i młodzieży istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów w porównaniu do dorosłych pacjentów. U młodych szczurów, którym podawano pazopanib w dawkach ≥ 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC), obserwowano:

• Zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn)
• Zwiększoną łamliwość kości
• Przebudowę zębów

⁷

Wpływ na rozród i płodność oraz działania teratogenne

Badania na zwierzętach wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Efekty te obserwowano u szczurów i królików już przy dawkach skutkujących ekspozycją ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Jest to istotna obserwacja, wskazująca na potencjalne ryzyko nawet przy relatywnie niskiej ekspozycji na lek.⁸

Do stwierdzanych działań niepożądanych związanych z rozrodem należały:

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia

⁹

U gryzoni dodatkowo obserwowano:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• Zwiększenie liczby torbieli jajnikowych
• Zanik jajników

¹⁰

W badaniach oceniających wpływ pazopanibu na płodność samców szczura nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na krycie lub płodność. Jednakże stwierdzono szereg nieprawidłowości w narządach rozrodczych:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Obniżenie ruchliwości plemników
• Zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Te efekty obserwowano po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC).¹¹

Genotoksyczność

Pazopanib został poddany standardowym testom genotoksyczności, które obejmowały:

• Test Amesa – oceniający potencjał mutagenny
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych – oceniający uszkodzenia chromosomów
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura – badający uszkodzenia chromosomów w warunkach organizmu

We wszystkich tych testach pazopanib nie wykazywał potencjału do uszkodzenia materiału genetycznego, co świadczy o braku genotoksyczności samej substancji czynnej.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę, że syntetyczny produkt pośredni używany w syntezie pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, wykazywał mieszane wyniki w testach genotoksyczności:

• Brak działania mutagennego w teście Amesa
• Dodatni wynik w badaniu na komórkach chłoniaka myszy
• Dodatni wynik w teście mikrojądrowym in vivo u myszy

Te wyniki wskazują na potencjalne właściwości genotoksyczne produktu pośredniego, ale nie samego pazopanibu.¹³

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy pazopanibu oceniano w długoterminowych, dwuletnich badaniach na gryzoniach. W tych badaniach odnotowano:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

¹⁴

Ze względu na specyficzną dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian nowotworowych, uważa się, że obserwacje te nie przekładają się na zwiększone ryzyko rakotwórczości u ludzi przyjmujących pazopanib. Wyniki te interpretuje się jako gatunkowo specyficzne dla gryzoni i nieistotne dla bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.¹⁵