Specjalne ostrzeżenia
Pazopanib Pharmascience

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Pazopanib Pharmascience

Pazopanib Pharmascience to lek przeciwnowotworowy, którego stosowanie wymaga dokładnej obserwacji pacjenta i przestrzegania szeregu środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń związanych z terapią oraz zaleceń dotyczących monitorowania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pazopanibu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym zgony pacjentów. Dlatego niezbędne jest przestrzeganie następujących zasad:²

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność i prowadzić dokładne monitorowanie³
• Zalecane dawkowanie:
  • Pacjenci z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny i dowolny stopień podwyższenia aktywności ALT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × GGN niezależnie od aktywności ALT): 800 mg na dobę⁴
  • Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 × do 3 × GGN niezależnie od aktywności ALT): 200 mg na dobę ^{1,5 x do 3 x GGN niezależnie od aktywności AlAT), zalecane jest stosowanie mniejszej dawki 200 mg pazopanibu.”>5}
  • Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN, niezależnie od aktywności ALT) ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).”>6}

Monitorowanie czynności wątroby – kontrolę wskaźników wątrobowych należy przeprowadzać:⁷

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W 3., 5., 7. i 9. tygodniu leczenia
• W 3. i 4. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności obserwuje się u: ^{3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci, którzy są nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają nasilonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu.”>8}

• Pacjentów powyżej 60. roku życia
• Nosicieli allelu HLA-B*57:01

Należy pamiętać, że pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej).⁹

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności ALT i należy je podejmować z ostrożnością, pod uważną obserwacją.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z pazopanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym pierwsze epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Należy przestrzegać następujących zasad:¹¹

• Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego¹²
• Monitorowanie ciśnienia należy rozpocząć wcześnie – nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a następnie kontynuować z dużą częstością¹³
• Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥150 mm Hg lub rozkurczowe ≥100 mm Hg) występuje zwykle na początku leczenia – około 40% przypadków do dnia 9., a około 90% w pierwszych 18 tygodniach¹⁴
• W przypadku nadciśnienia należy szybko wdrożyć leczenie obniżające ciśnienie oraz, w razie potrzeby, zmodyfikować dawkę pazopanibu¹⁵
• Należy zakończyć stosowanie pazopanibu w razie przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki¹⁶

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Podczas leczenia pazopanibem obserwowano zespół PRES/RPLS, który może objawiać się:¹⁷

• Bólem głowy
• Nadciśnieniem tętniczym
• Napadami drgawkowymi
• Sennością
• Dezorientacją
• Ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia
• Zaburzeniami neurologicznymi

PRES/RPLS może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁸

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc, która może zakończyć się śmiercią. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiły te stany.¹⁹

Zaburzenia czynności serca/niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W badaniach klinicznych obserwowano:²⁰

• Zastoinową niewydolność serca
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca związane ze stosowaniem pazopanibu:²¹

• Współistniejące nadciśnienie tętnicze
• Uprzednie leczenie antracyklinami

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:²²

• Uważna obserwacja pacjentów w celu wykrycia objawów zastoinowej niewydolności serca
• U pacjentów z grupy ryzyka zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF
• W przypadku znacznego zmniejszenia LVEF należy:
  • Przerwać leczenie pazopanibem i/lub zmniejszyć dawkę
  • Wdrożyć leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje)

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:²³

• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• Stosujących leki przeciwarytmiczne
• Stosujących inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
• Z istotnymi chorobami serca

Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramów oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznawanych za prawidłowe.²⁴

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano:²⁵

• Zawał mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Udar niedokrwienny mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny (TIA)

Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku tych zdarzeń. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zdarzeń zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie.²⁶

Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o leczeniu należy podejmować indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.²⁷

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył i zator płucny zakończony zgonem. Częstość występowania była większa w grupie pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (5%) niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (2%).²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych obserwowano mikroangiopatię zakrzepową podczas stosowania pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.²⁹

Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Należy pamiętać, że pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.³⁰

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:³¹

• Krwioplucie
• Krwotok do mózgu
• Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów ze znacznym ryzykiem krwotoku.³²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, takich jak pazopanib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:³³

• Nadciśnienie tętnicze
• Tętniak w wywiadzie

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem wystąpienia tych powikłań.³⁴

Gojenie ran

Inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF), do których należy pazopanib, mogą utrudniać proces gojenia ran. Dlatego należy przestrzegać następujących zasad:³⁵

• Leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
• Decyzję o wznowieniu leczenia po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran
• Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany³⁶

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych z pazopanibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zaleca się:³⁷

• Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia
• U pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością tarczycy wdrożenie leczenia zgodnie ze standardami praktyki medycznej przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• Uważną obserwację pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy podczas leczenia
• Okresową kontrolę laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy³⁸

Białkomocz

W badaniach klinicznych z pazopanibem zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się:³⁹

• Wykonanie badania ogólnego moczu przed rozpoczęciem leczenia
• Okresowe badanie moczu w trakcie leczenia
• Obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu

Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy.⁴⁰

Zespół rozpadu guza (TLS)

Stosowanie pazopanibu wiązało się z występowaniem zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków zakończonych zgonem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem TLS to osoby z:⁴¹

• Szybko rosnącymi guzami
• Dużą masą guza
• Zaburzeniami czynności nerek
• Odwodnieniem

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci z grupy ryzyka powinni być uważnie monitorowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁴²

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych pazopanibu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia objawów odmy opłucnowej.⁴³

Zakażenia

Podczas stosowania pazopanibu obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.⁴⁴

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Wcześnie zakończono badania kliniczne, w których pazopanib był stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi (m.in. pemetreksedem, lapatynibem, pembrolizumabem) z uwagi na zwiększoną toksyczność i/lub śmiertelność. Nie ustalono dawki zapewniającej skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym.⁴⁵

Ciąża

Badania niekliniczne wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na rozrodczość. Jeśli pazopanib jest stosowany w trakcie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia.⁴⁶

Interakcje z innymi lekami

Stosując pazopanib należy unikać jednoczesnego leczenia:⁴⁷

• Silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) – ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
• Lekami indukującymi CYP3A4 – ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib⁴⁸

Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁴⁹

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1), np. irynotekanem, ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.⁵⁰

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.⁵¹

Dzieci i młodzież

Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego, pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.⁵²