Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Właściwości farmakokinetyczne leku pazopanib zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów, umożliwiając zrozumienie jego zachowania w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu absorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji pazopanibu, a także wpływ różnych czynników na te parametry.¹

Wchłanianie pazopanibu

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cₘₐₓ) osiąga wartość około 19 ± 13 μg/ml po medianie czasu 3,5 godziny (z zakresu od 1,0 do 11,9 godziny). Wartości AUC₀₋∞ (pole pod krzywą stężenia) wynoszą około 650 ± 500 μg·h/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji – AUC₀₋ₜ zwiększa się od 1,23 do 4 razy. Warto zauważyć, że nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC ani Cₘₐₓ przy dawkach przekraczających 800 mg, co sugeruje wysycenie procesu absorpcji przy wyższych dawkach.²

Na wchłanianie pazopanibu znacząco wpływa obecność pokarmu. Podawanie leku z posiłkiem (zarówno o dużej jak i małej zawartości tłuszczu) powoduje około dwukrotne zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ. Z tego powodu zaleca się podawanie pazopanibu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować zmienność ekspozycji.³

Forma podania również wpływa na parametry farmakokinetyczne pazopanibu. Badania wykazały, że podanie rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC₍₀₋₇₂₎ o 46% oraz około dwukrotny wzrost Cₘₐₓ w porównaniu z podaniem całej tabletki. Dodatkowo, rozkruszenie tabletki skraca czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tₘₐₓ) o około 2 godziny. Jest to spowodowane zwiększoną dostępnością biologiczną i szybkością wchłaniania pazopanibu w przypadku podania w formie rozkruszonej.⁴

Dystrybucja pazopanibu

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99% w warunkach in vivo. Co istotne, stopień wiązania nie wykazuje zależności od stężenia leku w zakresie od 10 do 100 µg/ml, co wskazuje na stabilność tego parametru w szerokim zakresie stężeń terapeutycznych. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie oraz potencjalne interakcje z innymi lekami.⁵

Metabolizm pazopanibu

Metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim przy udziale enzymu CYP3A4 z układu cytochromu P450, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. W wyniku przemian metabolicznych powstają cztery główne metabolity, które odpowiadają jedynie za 6% całkowitej ekspozycji leku w osoczu. Aktywność farmakologiczna tych metabolitów jest zróżnicowana – jeden z nich hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania jak związek macierzysty, natomiast pozostałe metabolity wykazują działanie od 10 do 20 razy słabsze. Dzięki temu efekt terapeutyczny pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na związek w postaci niezmienionej.⁶

Eliminacja pazopanibu

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania po podaniu zalecanej dawki 800 mg wynosi 30,9 godziny, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, podczas gdy przez nerki wydala się jedynie mniej niż 4% podanej dawki. Ta charakterystyka eliminacji ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na niewielki udział wydalania nerkowego w eliminacji pazopanibu (mniej niż 4% podanej doustnie dawki wydalane jest z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów), wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku jest ograniczony. Badania oparte na populacyjnym modelowaniu farmakokinetycznym, uwzględniające osoby z klirensem kreatyniny w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, potwierdziły brak istotnego klinicznie wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pazopanibu.⁸

W związku z powyższym, dostosowanie dawkowania nie jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, gdyż brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu w tej grupie chorych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu została szczegółowo zbadana u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, co ma istotne znaczenie ze względu na głównie wątrobową drogę eliminacji leku.

Łagodne zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (definiowanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × GGN niezależnie od aktywności AlAT), mediany Cₘₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg raz na dobę są porównywalne do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dlatego zalecana dawka pazopanibu u tych pacjentów to 800 mg raz na dobę.¹⁰

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (definiowanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 × do 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT), maksymalna tolerowana dawka (MTD) pazopanibu wynosi 200 mg raz na dobę. Mediany Cₘₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowią odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cₘₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).”>11}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: Mediany Cₘₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) stanowią odpowiednio tylko około 18% i 15% median wartości Cₘₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2).”>12}

Tabela parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne pazopanibu przeprowadzono również w populacji pediatrycznej. Po podaniu dawki 225 mg/m² powierzchni ciała (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży, uzyskane parametry farmakokinetyczne (Cₘₐₓ, Tₘₐₓ i AUC) były podobne do parametrów zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych dawką 800 mg. Istotnym wnioskiem z tych badań jest brak znaczącej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po przeprowadzeniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów. Wskazuje to na możliwość stosowania podobnego schematu dawkowania dostosowanego do powierzchni ciała u pacjentów pediatrycznych jak u dorosłych.¹⁴