Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pazopanib STADA 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pazopanibu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pazopanibu opierają się na kompleksowych badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, królikach i małpach. Analizy te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku, mechanizmów działania niepożądanego oraz wpływu na różne układy i narządy.¹

Badania toksyczności po dawkach wielokrotnych

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek pazopanibu u gryzoni zaobserwowano działania niepożądane dotyczące różnorodnych tkanek, w tym kości, zębów, łożysk pazurów, narządów rozrodczych, tkanek hematologicznych, nerek i trzustki. Efekty te były związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku polegającym na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócaniu szlaków sygnalizacyjnych zależnych od VEGF. Co istotne, większość tych działań występowała przy stężeniach w osoczu niższych niż osiągane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Dodatkowo obserwowano inne skutki podania leku, które obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała – efekt obserwowany u zwierząt laboratoryjnych
• Biegunki i/lub objawy chorobowe – które były wynikiem albo miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na pazopanib w obrębie błony śluzowej (u małp), albo działaniem farmakologicznym leku (u gryzoni)

U samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) przy dawkach skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.³

Toksyczność u młodych osobników

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach toksyczności u młodych osobników. U szczurów karmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib od 9. do 14. dnia po narodzinach, zaobserwowano zgony oraz nieprawidłowy wzrost lub rozwój następujących narządów:

• Nerek – upośledzenie prawidłowego rozwoju
• Płuc – zaburzenia w prawidłowym kształtowaniu się tkanki płucnej
• Wątroby – zmiany w funkcjonowaniu i strukturze
• Serca – nieprawidłowości rozwojowe

Te poważne działania toksyczne występowały już przy dawkach skutkujących ekspozycją stanowiącą zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie wartości AUC). Natomiast u szczurów nie karmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁴

U dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów w porównaniu do dorosłych pacjentów. U młodych szczurów zaobserwowano następujące zmiany po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dzień (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC):

• Zahamowanie wzrostu objawiające się skróceniem kończyn
• Zwiększona łamliwość kości
• Patologiczna przebudowa zębów

Obserwacje te wskazują na szczególną wrażliwość tkanek kostnych i zębów u młodych organizmów na działanie pazopanibu.⁵

Wpływ na reprodukcję, płodność i działania teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików. Te efekty obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do zaobserwowanych działań należały:⁶

• Zmniejszenie płodności u samic – ograniczenie zdolności do zapłodnienia
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych – utrata zarodków przed implantacją i po niej
• Wczesne resorpcje – wchłanianie zarodków we wczesnym etapie rozwoju
• Obumieranie zarodków – śmierć płodów w macicy
• Zmniejszenie masy ciała płodu – zahamowanie prawidłowego wzrostu płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia – nieprawidłowości w rozwoju serca i naczyń krwionośnych

U gryzoni zaobserwowano również:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych – struktur powstających w miejscu pękniętego pęcherzyka jajnikowego
• Zwiększenie liczby torbieli jajnikowych
• Zanik jajników – degeneracja tkanki jajnikowej

Te obserwacje wskazują na znaczący wpływ pazopanibu na układ rozrodczy samic.⁷

W badaniach dotyczących wpływu pazopanibu na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby lek wpływał na zdolność krycia lub płodność. Zaobserwowano natomiast istotne zmiany w męskim układzie rozrodczym:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Obniżenie ruchomości plemników
• Zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Te efekty występowały przy dawkach powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC).⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne pazopanibu:

• Test Amesa – badanie mutagenności na bakteriach
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura

Pazopanib nie wykazał działania genotoksycznego w żadnym z tych testów. Jednak syntetyczny produkt pośredni używany w produkcji pazopanibu, który występuje w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, wykazał odmienne właściwości. Substancja ta nie była mutagenna w teście Amesa, natomiast wykazała działanie genotoksyczne w badaniu na komórkach chłoniaka myszy oraz w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.⁹

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy pazopanibu badano w dwuletnich badaniach na gryzoniach. Zaobserwowano następujące zmiany:

• U myszy – zwiększenie liczby gruczolaków wątroby
• U szczurów – zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy

Należy jednak podkreślić, że ze względu na specyficzną dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że obserwacje te nie wskazują na zwiększone ryzyko rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.¹⁰

Implikacje kliniczne wyników badań przedklinicznych

Na podstawie danych przedklinicznych można wyciągnąć następujące wnioski istotne dla praktyki klinicznej:

• Szczególna ostrożność przy stosowaniu pazopanibu u pacjentów w wieku rozwojowym ze względu na potencjalny wpływ na rozwój kości i zębów
• Możliwe działania niepożądane na narządy rozrodcze i płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet
• Wyraźne działanie teratogenne wskazujące na konieczność unikania stosowania w czasie ciąży
• Brak istotnego ryzyka genotoksycznego związanego z samym pazopanibem
• Brak zwiększonego ryzyka rakotwórczości u ludzi pomimo zmian nowotworowych obserwowanych u gryzoni