Specjalne ostrzeżenia
Pazopanib STADA

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pazopanibu

Pazopanib STADA, dostępny w dawkach 200 mg i 400 mg w postaci tabletek powlekanych, wymaga szczególnej uwagi lekarza w kontekście bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjenta do leczenia tym lekiem oraz w trakcie terapii.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas terapii pazopanibem zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem. Postępowanie z pacjentem powinno uwzględniać stan wątroby:²

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana dawka to 800 mg na dobę
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 × do 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana dawka to 200 mg pazopanibu
• Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu. Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT)”>3}

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny w surowicy. Należy zwrócić uwagę, że:⁴

• Pacjenci >60 roku życia mogą być w grupie zwiększonego ryzyka łagodnego (>3 × GGN) do ciężkiego (>8 × GGN) zwiększenia aktywności AlAT
• Nosiciele allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności AlAT związanego ze stosowaniem pazopanibu ^{3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu.”>5}

Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić u wszystkich pacjentów, niezależnie od genotypu czy wieku, według następującego schematu:⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W 3, 5, 7 i 9 tygodniu
• W 3 i 4 miesiącu
• Następnie okresowo i w przypadkach uzasadnionych klinicznie⁷

Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT >3 × GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. ^{3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.”>8}

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym pierwszorazowe epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Postępowanie powinno obejmować:⁹

• Uzyskanie właściwej kontroli ciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• Kontrolowanie ciśnienia wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu) i następnie z dużą częstością
• Szybkie wdrożenie leczenia obniżającego ciśnienie oraz modyfikację dawek pazopanibu w razie potrzeby¹⁰

Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg) zwykle występuje na początku leczenia – około 40% przypadków do dnia 9. a około 90% w trakcie pierwszych 18 tygodni.¹¹

Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu.¹²

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Obserwowano PRES/RPLS po zastosowaniu pazopanibu. Stan ten może objawiać się:¹³

• Bólem głowy
• Nadciśnieniem tętniczym
• Napadami drgawkowymi
• Sennością
• Dezorientacją
• Ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi

Zespół PRES/RPLS może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁴

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc

W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc.¹⁵

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub u pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.¹⁶

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF).¹⁷

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca

• Współistniejące nadciśnienie tętnicze
• Uprzednie leczenie antracyklinami¹⁸

Postępowanie przy zaburzeniach czynności serca

U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca.¹⁹

U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF.²⁰

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów:²¹

• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• Stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotną istniejącą chorobą serca

W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznawanych za prawidłowe.²²

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny. Obserwowano przypadki zgonów.²³

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów:

• Z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych
• Z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie

Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.²⁴

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny, który może zakończyć się zgonem. Częstość występowania była większa w grupie pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (STS) – 5%, niż w grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) – 2%.²⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia.²⁶

Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²⁷

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:²⁸

• Krwioplucie
• Krwotok do mózgu
• Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.²⁹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie.³⁰

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.³¹

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, zaleca się:³²

• Przerwanie leczenia pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
• Podjęcie decyzji o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji na podstawie oceny klinicznej gojenia ran
• Przerwanie stosowania pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany³³

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zalecane postępowanie:³⁴

• Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• U pacjentów z niedoczynnością tarczycy – wdrożenie leczenia zgodnego ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• Uważna obserwacja wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy
• Okresowa kontrola laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy³⁵

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się:³⁶

• Wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia
• Okresowe badania w trakcie leczenia
• Obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu

Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy.³⁷

Zespół rozpadu guza (TLS)

Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków, było związane ze stosowaniem pazopanibu. Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z:³⁸

• Szybko rosnącymi guzami
• Dużą masą guza
• Zaburzeniami czynności nerek
• Odwodnieniem

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak:³⁹

• Leczenie dużego stężenia kwasu moczowego
• Dożylne nawodnienie

Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych.⁴⁰

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej.⁴¹

Dzieci i młodzież

Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni, pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.⁴²

Zakażenia

Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.⁴³

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi (np. pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności. Dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.⁴⁴

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu, należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.⁴⁵

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁴⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib.⁴⁷

Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁴⁸

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.⁴⁹

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.⁵⁰