Właściwości farmakokinetyczne
Pazopanib STADA 400 mg

Charakterystyka farmakokinetyki pazopanibu

Pazopanib wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów, szczególnie w przypadku współistniejących zaburzeń czynności wątroby lub nerek. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku.¹

Proces wchłaniania

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmₐₓ) osiąga wartość około 19 ± 13 µg/ml. Stężenie to jest uzyskiwane po medianie czasu 3,5 godziny, przy czym zakres może wahać się od 1,0 do 11,9 godziny. Wartości pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC₀₋∞) wynoszą około 650 ± 500 µg.h/ml. Regularne, codzienne stosowanie leku prowadzi do kumulacji, czego wyrazem jest zwiększenie AUC₀₋T od 1,23 do 4 razy.²

Istotną obserwacją jest brak liniowego zwiększenia ekspozycji przy dawkach przekraczających 800 mg. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmₐₓ po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg, co sugeruje możliwe ograniczenie wchłaniania przy wyższych dawkach.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Biodostępność pazopanibu wykazuje znaczącą zależność od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Podawanie leku z posiłkiem, niezależnie od zawartości tłuszczu (zarówno posiłki o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu), prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmₐₓ w porównaniu do podania na czczo. Z tego powodu zaleca się podawanie pazopanibu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować zmienność ekspozycji na lek.⁴

Wpływ postaci farmaceutycznej na wchłanianie

Forma podania pazopanibu również wpływa na jego dostępność biologiczną. Badania wykazały, że podanie leku w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje:

• Zwiększenie AUC₍₀₋₇₂₎ o 46% w porównaniu do podania całej tabletki
• Około dwukrotne zwiększenie Cmₐₓ
• Skrócenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmₐₓ) o około 2 godziny

Wyniki te jednoznacznie wskazują, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają znaczącemu zwiększeniu po zastosowaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania tabletki w całości.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego przekraczającym 99% w warunkach in vivo. Co istotne, stopień wiązania nie wykazuje zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml, co wskazuje na stałą frakcję wolnego leku w tym zakresie stężeń. Badania in vitro potwierdzają, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję tkankową i interakcje międzylekowe.⁶

Metabolizm pazopanibu

Metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450, przy dominującym udziale izoenzymu CYP3A4. W procesie tym uczestniczą również, choć w mniejszym stopniu, izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8. W trakcie metabolizmu powstają cztery podstawowe metabolity, które łącznie odpowiadają jedynie za 6% całkowitej ekspozycji na lek mierzonej w osoczu.⁷

Aktywność farmakologiczna metabolitów pazopanibu jest zróżnicowana:

• Jeden z metabolitów wykazuje podobną siłę działania do związku macierzystego w hamowaniu proliferacji stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej
• Pozostałe metabolity charakteryzują się 10-20 razy mniejszą aktywnością w porównaniu do pazopanibu

Z tego względu aktywność terapeutyczna preparatu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej, a nie od jego metabolitów.⁸

Eliminacja leku

Pazopanib charakteryzuje się stosunkowo powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania leku po podaniu zalecanej dawki 800 mg wynosi 30,9 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Eliminacja zachodzi przede wszystkim drogą przewodu pokarmowego, z wydalaniem metabolitów i niezmienionego leku wraz z kałem. Wydalanie nerkowe odgrywa marginalną rolę w eliminacji pazopanibu, gdyż jedynie mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że eliminacja pazopanibu przez nerki jest minimalna (mniej niż 4% podanej doustnie dawki), zaburzenia czynności nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku. Wyniki badań wykorzystujących populacyjne modelowanie farmakokinetyczne, obejmujące osoby z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CLCR) w szerokim zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, potwierdzają brak istotnego klinicznie wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pazopanibu.¹⁰

W przypadku pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (CLCR > 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Należy jednak zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, gdyż doświadczenie kliniczne w tej grupie jest ograniczone.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pazopanibu jest znaczący i zależy od stopnia ich nasilenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dla poszczególnych stopni zaburzeń czynności wątroby.¹²

Łagodne zaburzenia czynności wątroby: Mediany Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W tej grupie pacjentów zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.¹³

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u tych pacjentów stanowiły odpowiednio około 44% i 39% wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę w tej grupie pacjentów. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).”>14}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły zaledwie około 18% i 15% wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 800 mg. Ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2).”>15}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² powierzchni ciała (pc.) w postaci zawiesiny doustnej, parametry farmakokinetyczne takie jak Cmₐₓ, Tmₐₓ i AUC są podobne do parametrów obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych standardową dawką 800 mg. Analizy porównawcze nie wykazały znaczących różnic w klirensie pazopanibu między populacją pediatryczną a dorosłymi po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹⁶