Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib wchodzi w liczne interakcje lekowe wynikające z jego metabolizmu oraz wpływu na systemy enzymatyczne i transportujące. Zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania tego leku w praktyce klinicznej i unikania potencjalnie niebezpiecznych połączeń lekowych.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Oksydacyjny metabolizm pazopanibu zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Pazopanib stanowi także substrat dla białek transportujących P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Leki modulujące aktywność tych enzymów i transporterów mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę pazopanibu.²

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne podawanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, jakim jest ketokonazol (400 mg raz na dobę), powoduje znaczący wzrost ekspozycji na pazopanib. Obserwowano zwiększenie średniej AUC₀₋₂₄ o 66% i Cₘₐₓ o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem.³

Badania porównawcze wykazały, że podanie pazopanibu w zredukowanej dawce 400 mg wraz z ketokonazolem 400 mg daje ekspozycję zbliżoną do tej obserwowanej przy podaniu samego pazopanibu w dawce 800 mg. Należy jednak pamiętać, że u niektórych pacjentów ekspozycja może być wyższa niż przy standardowej dawce 800 mg w monoterapii.⁴

Podobne interakcje mogą wystąpić przy równoczesnym stosowaniu pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:⁵

• Itrakonazol
• Klarytromycyna
• Atazanawir
• Indynawir
• Nefazodon
• Nelfinawir
• Rytonawir
• Sakwinawir
• Telitromycyna
• Worykonazol

Warto podkreślić, że sok grejpfrutowy, jako naturalny inhibitor CYP3A4, również może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu.⁶

Interakcje obserwuje się również z inhibitorami białek transportowych. Lapatynib (substrat i słaby inhibitor CYP3A4 i P-gp oraz silny inhibitor BCRP) podawany jednocześnie z pazopanibem zwiększa ekspozycję na pazopanib o około 50-60%. Ma to związek głównie z hamowaniem białek transportowych P-gp i/lub BCRP.⁷

Zalecenia dotyczące stosowania inhibitorów

Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli takie połączenie jest konieczne z medycznego punktu widzenia, dawka pazopanibu powinna zostać zmniejszona do 400 mg na dobę. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, należy rozważyć dalszą redukcję dawki.⁸

Podobnie, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP. Należy preferować leki, które nie hamują tych transporterów lub hamują je jedynie w minimalnym stopniu.⁹

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również redukować ekspozycję na pazopanib i wpływać na jego dystrybucję, w tym na przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.¹⁰

Zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub produktów wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.¹¹

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest inhibitorem licznych izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. Dodatkowo badania z użyciem testu ludzkiego PXR (pregnane X receptor) sugerują zdolność leku do indukcji CYP3A4.¹²

Badania kliniczne farmakologiczne wykazały jednak, że pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę:¹³

• Kofeiny (substrat CYP1A2)
• Warfaryny (substrat CYP2C9)
• Omeprazolu (substrat CYP2C19)

Wykazano natomiast, że pazopanib może wpływać na farmakokinetykę substratów CYP3A4 i CYP2D6. W badaniach odnotowano:¹⁴

• Zwiększenie o około 30% AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4)
• Zwiększenie o 33-64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do dekstrofanu w moczu (wskaźnik aktywności CYP2D6)

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8) prowadzi do zwiększenia AUC paklitakselu o 26% i Cmax o 31%.¹⁵

Metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do hamowania BCRP. Ponadto pazopanib może hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu z doustnymi substratami BCRP i P-gp.¹⁶

Pazopanib hamuje in vitro polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1), co może wpływać na farmakokinetykę substratów OATP1B1, takich jak statyny.¹⁷

Pazopanib jest również inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Podczas jednoczesnego stosowania z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 jest substratem OATP1B1 i UGT1A1, obserwowano około 20% wzrost ekspozycji na SN-38. Wpływ ten może być większy u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38.¹⁸

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. W metaanalizie badań klinicznych zaobserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn, w porównaniu do 27% pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).²⁰

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem (zarówno wysoko-, jak i niskotłuszczowym) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Z tego powodu pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.²¹

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40%. Należy więc unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego.²²

Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się:²³

• Przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania antagonisty receptora H2:²⁴

• Pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2

Przy stosowaniu krótkodziałających leków zobojętniających:²⁵

• Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Nie ma konkretnych danych dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem w dostarczonej dokumentacji produktu. Jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania pazopanibu, uwzględniając następujące czynniki:

• Alkohol, podobnie jak pazopanib, jest metabolizowany w wątrobie, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Biorąc pod uwagę potencjalne działanie hepatotoksyczne pazopanibu, spożywanie alkoholu może nasilać to działanie
• Alkohol może wpływać na aktywność niektórych enzymów CYP, potencjalnie modyfikując metabolizm pazopanibu
• Spożywanie alkoholu może zmieniać profil działań niepożądanych pazopanibu, szczególnie w zakresie zaburzeń żołądkowo-jelitowych

Z powodu braku szczegółowych badań dotyczących tej interakcji, zaleca się ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia pazopanibem, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi produktami leczniczymi