Mechanizm działania pazopanibu

Pazopanib jest doustnym, silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Substancja ta wykazuje aktywność wobec wielu receptorów biorących udział w procesach angiogenezy i wzrostu nowotworów. Hamuje w sposób specyficzny receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i -β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC₅₀ dla tych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co wskazuje na wysoką siłę działania inhibitorowego pazopanibu.¹

Działanie na poziomie molekularnym

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. Działanie to jest kluczowe dla przerwania szlaków sygnałowych związanych z procesami angiogenezy i proliferacji komórek nowotworowych.²

W warunkach in vivo pazopanib wykazuje złożone działanie przeciwnowotworowe, w tym:

• Hamowanie indukowanej VEGF fosforylacji VEGFR-2 w płucach myszy – kluczowy mechanizm blokujący angiogenezę nowotworową
• Hamowanie angiogenezy w różnych modelach zwierzęcych – prowadzi do ograniczenia unaczynienia guza
• Hamowanie wzrostu licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy – potwierdzenie skuteczności przeciwnowotworowej

Działania te potwierdzają złożony mechanizm przeciwnowotworowy pazopanibu, opierający się głównie na hamowaniu neoangiogenezy oraz bezpośrednim wpływie na komórki nowotworowe.³

Aspekty farmakogenomiczne

Profil farmakogenomiczny pazopanibu ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście potencjalnej hepatotoksyczności. W przeprowadzonej farmakogenetycznej meta-analizie obejmującej dane z 31 badań klinicznych z pazopanibem (stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) wykazano korelację między obecnością allelu HLA-B*57:01 a ryzykiem wystąpienia hepatotoksyczności. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu.”>4}

Aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (>5 x GGN), klasyfikowana jako toksyczność stopnia 3. według NCI CTC, wystąpiła u:

• 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01
• 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu

W puli analizowanych danych z badań klinicznych 133 spośród 2235 pacjentów (6%) było nosicielami allelu HLA-B*57:01. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na genetycznie uwarunkowaną podatność na rozwój hepatotoksyczności związanej z leczeniem pazopanibem.⁵

Skuteczność kliniczna w raku nerkowokomórkowym

Skuteczność terapeutyczna i profil bezpieczeństwa pazopanibu zostały gruntownie zbadane w raku nerkowokomórkowym (RCC) w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo.⁶

Metodologia badania klinicznego

W badaniu uczestniczyło 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Głównym celem badania była ocena i porównanie przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach. Jako główny drugorzędowy punkt końcowy określono przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁷

Charakterystyka populacji pacjentów

W badaniu uczestniczyło 435 pacjentów, których można podzielić na dwie główne grupy:

• 233 pacjentów (53,5%) niepoddawanych wcześniej leczeniu systemowemu (terapia pierwszej linii)
• 202 pacjentów (46,5%) otrzymujących wcześniej terapię pierwszego rzutu z użyciem interleukiny-2 (IL-2) lub interferonu-α (INFα) – terapia drugiej linii

Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był porównywalny w obu grupach terapeutycznych:

Większość pacjentów charakteryzowała się korzystnym (39%) lub pośrednim (54%) rokowaniem według kryteriów MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich uczestników badania w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.⁸

Zaawansowanie choroby i wcześniejsze leczenie

U około połowy uczestników badania choroba nowotworowa zajmowała 3 lub więcej narządów. Główne lokalizacje przerzutów na początku badania obejmowały:

• Płuca – 74% pacjentów
• Węzły chłonne – 54% pacjentów

W grupie pazopanibu i placebo odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i pacjentów otrzymujących wcześniej cytokiny były podobne:

W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami, większość (75%) otrzymywała schemat oparty na interferonie. W obu grupach podobny był również odsetek pacjentów, u których przeprowadzono wcześniejsze procedury terapeutyczne:

• Resekcja nerki: 89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo
• Radioterapia: 22% w grupie pazopanibu i 15% w grupie placebo

Dane te wskazują na odpowiednią randomizację pacjentów i porównywalność grup terapeutycznych pod względem zaawansowania choroby i wcześniejszego leczenia.⁹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Pazopanib jest klasyfikowany według systemu Anatomiczno-Terapeutyczno-Chemicznego (ATC) jako lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych:

• Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych
• Kod ATC: L01EX03

Klasyfikacja ta odzwierciedla mechanizm działania leku oraz jego miejsce wśród innych terapii przeciwnowotworowych, sytuując pazopanib w grupie inhibitorów kinaz białkowych o szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej.¹⁰