intensywny metabolizer

Intensywny metabolizer to osoba, która posiada genetycznie uwarunkowaną zdolność do szybkiego metabolizowania określonych leków poprzez enzymy cytochromu P450 (CYP). Jest to wynik obecności w genomie wariantów genów kodujących enzymy o zwiększonej aktywności lub zwiększonej liczby kopii prawidłowego genu.

U intensywnych metabolizerów leki są przekształcane i eliminowane z organizmu znacznie szybciej niż u osób z prawidłowym metabolizmem, co może prowadzić do suboptymalnych stężeń terapeutycznych i braku oczekiwanej odpowiedzi na standardowe dawki leków. W przypadku proleków, które wymagają aktywacji metabolicznej, intensywni metabolizerzy mogą doświadczać wzmożonego działania farmakologicznego i zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Identyfikacja statusu metabolizera ma istotne znaczenie w medycynie personalizowanej, szczególnie w farmakogenetyce, pozwalając na indywidualizację dawkowania leków metabolizowanych przez konkretne enzymy CYP (np. CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4). U intensywnych metabolizerów może być konieczne zwiększenie dawki leku lub skrócenie odstępów między dawkami, aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny.

Powiązane wpisy

Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Orizon 1 mg/ml

Rysperydon, podawany doustnie w postaci roztworu Orizon (1 mg/ml), jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, z bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie 70% (CV 25%). Względna dostępność biologiczna z tabletki wynosi 94% (CV 10%) względem roztworu, co umożliwia zamianę form farmaceutycznych bez konieczności modyfikacji dawki. Rysperydon ulega szybkiemu metabolizmowi przez CYP2D6 do aktywnego 9-hydroksyrysperydonu, który wraz z lekiem macierzystym tworzy czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 1 dnia dla rysperydonu i 4-5 dni dla metabolitu. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg, a wiązanie z białkami osocza jest wysokie (90% dla rysperydonu, 77% dla metabolitu). Farmakokinetyka jest liniowa i niezmieniona przez pokarm, płeć, rasę czy palenie tytoniu, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych i dawkowanie.
9-hydroksyrysperydon, CYP 2D6, cytochrom P450, czynna frakcja przeciwpsychotyczna, dostępność biologiczna bezwzględna, dostępność biologiczna względna, hydroksylacja, intensywny metabolizer, klirens, N-dealkilacja, objętość dystrybucji, okres półtrwania, Orizon, polimorfizm genetyczny, rysperydon, słaby metabolizer, stan stacjonarny, stężenie w osoczu krwi, wiązanie z białkami osocza, wolna frakcja, zależność proporcjonalna do dawki
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Orizon 2 mg

Rysperydon, substancja czynna leku Orizon, jest całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1-2 godzin, z bezwzględną dostępnością biologiczną wynoszącą 70% (CV=25%). Metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP2D6 do aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu, który wraz z rysperydonem tworzy czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg, a stopień wiązania z białkami osocza to 90% dla rysperydonu i 77% dla 9-hydroksyrysperydonu. Stan stacjonarny osiągany jest odpowiednio po 1 dniu dla rysperydonu i 4-5 dniach dla metabolitu. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki (70% dawki), z okresem półtrwania 3 godziny dla rysperydonu i 24 godziny dla czynnej frakcji. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych, a obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku.
9-hydroksyrysperydon, albumina, białka osoczowe, CYP 2D6, cytochrom P450, czynna frakcja przeciwpsychotyczna, dostępność biologiczna bezwzględna, farmakokinetyka liniowa, intensywny metabolizer, klirens, kwaśna alfa-1-glikoproteina, mikrosomy wątrobowe, N-dealkilacja, objętość dystrybucji, okres półtrwania, rysperydon, słaby metabolizer, stan stacjonarny, wolna frakcja rysperydonu
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Pamyl 40 mg 40 mg

Pantoprazol, substancja czynna preparatu Pamyl 40 mg, wykazuje szybkie i stabilne wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 2-3 μg/ml po około 2,5 godziny. Biodostępność doustna wynosi około 77% i nie ulega istotnym zmianom pod wpływem posiłku, choć spożycie pokarmu może opóźnić początek działania. Lek charakteryzuje się wysokim wiązaniem z białkami osocza (~98%) oraz objętością dystrybucji około 0,15 l/kg, co wskazuje na dystrybucję głównie w przestrzeni pozakomórkowej. Pantoprazol metabolizowany jest głównie w wątrobie przez enzymy CYP2C19 (demetylacja i sprzęganie z siarczanem) oraz CYP3A4 (oksydacja), a jego okres półtrwania wynosi około 1 godziny, z klirensem około 0,1 l/godz./kg. Metabolity wydalane są głównie przez nerki (około 80%).
biodostępność, CYP2C19, CYP3A4, demetylacja, demetylopantoprazol, dializoterapia, intensywny metabolizer, klasyfikacja Childa, klirens, komórki okładzinowe żołądka, maksymalne stężenie w osoczu, marskość wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, oksydacja, pantoprazol, parametr farmakokinetyczny, pompa protonowa, przestrzeń pozakomórkowa, słaby metabolizer, sprzęganie z siarczanem, szlak metaboliczny, wiązanie z białkami osocza
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Priligy 30 mg

Dapoksetyna, dostępna w dawkach 30 mg i 60 mg, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, z biodostępnością wynoszącą średnio 42% (zakres 15-76%). Występuje proporcjonalny wzrost ekspozycji (AUC i Cmax) między dawkami 30 mg i 60 mg. Po podaniu wielokrotnym AUC dapoksetyny i jej aktywnego metabolitu demetylodapoksetyny (DED) wzrasta o około 50%. Spożycie tłustych posiłków powoduje niewielkie zmiany farmakokinetyczne (Cmax ↓10%, AUC ↑12%), które nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Dapoksetyna wiąże się z białkami osocza w ponad 99%, a jej metabolit DED w 98,5%. Objętość dystrybucji wynosi 162 L, co wskazuje na szeroką dystrybucję tkankową. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie i nerkach, z udziałem enzymów CYP2D6, CYP3A4 i FMO1, obejmując N-oksydację, N-demetylację, hydroksylację, glukuronizację i siarczanowanie. Dapoksetyna ulega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia, a głównymi formami krążącymi w osoczu są substancja macierzysta i nieaktywny N-tlenek dapoksetyny. DED wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z dapoksetyną, a jej udział w efekcie terapeutycznym jest istotny. Eliminacja następuje głównie przez metabolity sprzężone wydalane z moczem, z okresem półtrwania około 1,5 godziny (początkowy) i 19 godzin (końcowy) dla dapoksetyny i DED.
biodostępność, ciężkie zaburzenia czynności nerek, ciężkie zaburzenia wątroby, dapoksetyna, demetylodapoksetyna, dializoterapia, efekt pierwszego przejścia, glukuronizacja, hydroksylacja, inhibitor CYP3A4, intensywny metabolizer, kinetyka eliminacji, klirens kreatyniny, łagodne zaburzenia wątroby, maksymalne stężenie w osoczu, metabolizm leku, N-demetylacja, N-oksydacja, N-tlenek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, polimorfizm CYP2D6, Priligy, siarczanowanie, umiarkowane zaburzenia czynności nerek, umiarkowane zaburzenia wątroby, wolny metabolizer, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby
Leksykon substancji czynnych
Dapoksetyna – Właściwości farmakokinetyczne

Dapoksetyna, substancja czynna preparatu Priligy, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, z biodostępnością wynoszącą średnio 42% (zakres 15-76%). Ekspozycja na lek (AUC i Cmax) rośnie proporcjonalnie do dawki (30 mg vs 60 mg), a wielokrotne podawanie powoduje kumulację, zwiększając AUC dapoksetyny i jej aktywnego metabolitu demetylodapoksetyny (DED) o około 50%. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę, zmniejszając Cmax o 10% i zwiększając AUC o 12%. Dapoksetyna wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza (>99%), a jej objętość dystrybucji wynosi 162 L. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie i nerkach, z udziałem enzymów CYP2D6, CYP3A4 i FMO1, obejmując szlaki N-oksydacji, N-demetylacji, hydroksylacji, glukuronizacji i siarczanowania. W osoczu dominują dapoksetyna i nieaktywny N-tlenek dapoksetyny, a aktywny metabolit DED wykazuje 50% aktywności farmakologicznej dapoksetyny, odpowiadając za 50% AUC i 23% Cmax niezwiązanej frakcji. Eliminacja jest dwufazowa, z początkowym t1/2 około 1,5 godziny i końcowym około 19 godzin, podobnie jak u metabolitu DED.
białka osocza, biodostępność, ciężkie zaburzenia czynności nerek, demetylodapoksetyna, dializoterapia, działanie niepożądane, efekt pierwszego przejścia, eliminacja leku, enzymy CYP, glukuronizacja, hydroksylacja, inhibitor CYP3A4, intensywny metabolizer, klirens kreatyniny, monooksygenaza flawinowa, N-demetylacja, N-oksydacja, N-tlenek, objętość dystrybucji, okres półtrwania, ośrodkowy układ nerwowy, parametry farmakokinetyczne, polimorfizm enzymu, proces metaboliczny, siarczanowanie, stężenie w osoczu, wolny metabolizer, wysokotłuszczowy posiłek, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Sertagen 100 mg

Sertralina, podawana doustnie w dawkach od 50 do 200 mg, osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 4,5-8,4 godzinach, a jej biodostępność nie jest istotnie modyfikowana przez obecność pokarmu. Lek charakteryzuje się wysokim (98%) wiązaniem z białkami osocza oraz długim okresem półtrwania wynoszącym średnio 26 godzin (zakres 22-36 godzin), co umożliwia dawkowanie raz na dobę i prowadzi do osiągnięcia stężenia stacjonarnego po około tygodniu. Metabolizm sertraliny odbywa się głównie w wątrobie z udziałem enzymów CYP3A4, CYP2C19 oraz CYP2B6, a jej główny metabolit, N-demetylosertralina, cechuje się dłuższym okresem półtrwania (62-104 godziny). Wydalanie leku następuje głównie z kałem i moczem, przy czym mniej niż 0,2% sertraliny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka sertraliny jest proporcjonalna do dawki w zakresie terapeutycznym, a u pacjentów z niewydolnością nerek nie obserwuje się istotnej kumulacji leku.
biodostępność sertraliny, chlorowodorek sertraliny, CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4, desmetylosertralina, dystrybucja leku, farmakogenomika, farmakokinetyka liniowa, farmakokinetyka sertraliny, intensywny metabolizer, klirens kreatyniny, metabolizm pierwszego przejścia, N-demetylosertralina, niewydolność nerek, okres półtrwania, P-glikoproteina, pole pod krzywą stężenia, polimorfizm genetyczny, słaby metabolizer, stan stacjonarny, stężenie maksymalne, stężenie w osoczu, uszkodzenie wątroby, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Risperidon Vipharm 4 mg

Rysperydon, substancja czynna preparatu Risperidon Vipharm 4 mg, charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem (Cmax) osiąganym w ciągu 1-2 godzin oraz bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna z tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem, a pokarm nie wpływa na wchłanianie, co umożliwia podawanie leku niezależnie od posiłków. Rysperydon jest metabolizowany głównie przez CYP 2D6 do aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu, który wraz z lekiem macierzystym tworzy czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Stan stacjonarny osiągany jest szybko – po 1 dniu dla rysperydonu i po 4-5 dniach dla metabolitu. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg, a wiązanie z białkami osocza jest wysokie: 90% dla rysperydonu i 77% dla 9-hydroksyrysperydonu. Okres półtrwania rysperydonu to około 3 godziny, natomiast metabolitu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej – 24 godziny, co pozwala na dawkowanie raz na dobę.
9-hydroksyrysperydon, cytochrom P450, czynna frakcja przeciwpsychotyczna, dostępność biologiczna bezwzględna, dostępność biologiczna względna, farmakokinetyka liniowa, farmakokinetyka populacyjna, intensywny metabolizer, izoenzym CYP 2D6, klirens, kwaśna alfa-1-glikoproteina, mikrosomy wątrobowe, N-dealkilacja, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, polimorfizm genetyczny, Risperidon Vipharm, rysperydon, słaby metabolizer, stan stacjonarny, stężenie w osoczu krwi, szlak metaboliczny, wiązanie z białkami osocza, wolna frakcja leku
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Atomoksetyna Medice 10 mg

Atomoksetyna wykazuje szybkie i niemal całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, z biodostępnością wynoszącą 63-94% i osiąganiem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (~98%, głównie albumina) oraz szeroką dystrybucją w organizmie. Metabolizm atomoksetyny odbywa się głównie przez enzym CYP2D6, przy czym u około 7% populacji rasy białej, będących wolnymi metabolizatorami (PM), obserwuje się znacząco wyższe stężenia leku (AUC około 10-krotnie, Css,max około 5-krotnie wyższe niż u intensywnie metabolizujących – EM). Okres półtrwania u EM wynosi średnio 3,6 godziny, natomiast u PM jest wydłużony do 21 godzin. Głównym metabolitem jest 4-hydroksyatomoksetyna, aktywny farmakologicznie, eliminowany głównie z moczem jako O-glukuronian. Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych, a podawanie jest możliwe niezależnie od posiłków.
4-hydroksyatomoksetyna, atomoksetyna, białka osocza, biodostępność bezwzględna, biotransformacja, CYP2D6, cytochrom P450 2D6, farmakokinetyka liniowa, glukuronizacja, intensywny metabolizer, interakcja farmakokinetyczna, klasyfikacja Childa-Pugha, metabolizm pierwszego przejścia, O-glukuronian 4-hydroksyatomoksetyny, okres półtrwania, pole pod krzywą, polimorfizm genetyczny, schyłkowa niewydolność nerek, stężenie w osoczu, stężenie w stanie równowagi, wolny metabolizer, zaburzenia czynności wątroby
Leksykon leków
Działania niepożądane – Auroxetyn 40 mg

Auroxetyna (atomoksetyna) jest stosowana w leczeniu ADHD u dzieci, młodzieży i dorosłych, z dobrze poznanym profilem bezpieczeństwa. W populacji pediatrycznej najczęstsze działania niepożądane to ból głowy (19%), ból brzucha (18%) oraz zmniejszenie łaknienia (16%), które rzadko prowadzą do przerwania terapii (0,0-0,2%). W początkowym okresie leczenia obserwuje się przejściowe opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu, które ulega wyrównaniu w trakcie długotrwałej terapii. Inne często występujące objawy to nudności, wymioty i senność (10-11%), zwykle łagodne i przemijające. U dorosłych najczęstsze działania niepożądane (≥5%) obejmują zmniejszenie łaknienia (14,9%), ból głowy (16,3%), suchość w jamie ustnej (18,4%), nudności (26,7%) oraz bezsenność (11,3%), z możliwością wystąpienia objawów urologicznych, takich jak zatrzymanie moczu czy parcie na pęcherz. Atomoksetyna może powodować przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia tętniczego, a także niedociśnienie ortostatyczne (0,2%) i omdlenia (0,8%), co wymaga ostrożności u pacjentów z chorobami układu krążenia.
ADHD, atomoksetyna, bezsenność, ból brzucha, ból głowy, ciśnienie tętnicze krwi, drżenie, działania niepożądane leków, intensywny metabolizer, nadmierne pocenie się, niedociśnienie ortostatyczne, niewyraźne widzenie, nudności, objawy depresyjne, omdlenie, opóźnienie przyrostu masy ciała, parcie na pęcherz, polimorfizm CYP2D6, profil bezpieczeństwa leku, przyspieszenie tętna, senność, suchość w jamie ustnej, układ noradrenergiczny, układ żołądkowo-jelitowy, uspokojenie polekowe, wolny metabolizer, wymioty, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia erekcji, zaburzenia psychiczne, zaburzenia snu, zaparcie, zatrzymanie moczu, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Pantoprazole Mercapharm 40 mg

Pantoprazol, podawany doustnie w dawce 40 mg, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) 2-3 μg/ml po około 2,5 godzinach (tₘₐₓ). Dostępność biologiczna wynosi około 77%, a farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 10-80 mg. Lek wiąże się silnie z białkami osocza (~98%) i dystrybuuje głównie w przestrzeni pozakomórkowej (objętość dystrybucji ~0,15 l/kg). Pantoprazol jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP2C19 (demetylacja i sprzęganie z siarczanem) oraz alternatywnie przez CYP3A4. Okres półtrwania wynosi około 1 godziny, a klirens około 0,1 l/h/kg. Metabolity eliminowane są głównie przez nerki (80%) i częściowo z kałem (20%). Polimorfizm CYP2C19 wpływa na farmakokinetykę – u słabo metabolizujących AUC jest 6-krotnie wyższe, a Cₘₐₓ o 60% większe, jednak nie wymaga to zmiany dawkowania.
CYP2C19, CYP3A4, czas do osiągnięcia Cmax, demetylacja, demetylopantoprazol, dializoterapia, dostępność biologiczna, farmakokinetyka pantoprazolu, intensywny metabolizer, klasyfikacja Child-Pugh, klirens, marskość wątroby, metabolit pantoprazolu, metabolizm wątrobowy, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą, polimorfizm CYP2C19, pompa protonowa, słaby metabolizer, sprzęganie z siarczanem, stężenie w osoczu, stężenie w surowicy, tabletka dojelitowa, wiązanie z białkami
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Pantoprazole Genoptim 40 mg

Pantoprazol w dawce 40 mg (zawarty w tabletce dojelitowej 45,1 mg pantoprazolu sodowego półtorawodnego) charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) około 2-3 μg/ml po 2-2,5 godzinach. Kinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek 10-80 mg, a biodostępność doustna wynosi około 77%. Pantoprazol wiąże się silnie z białkami surowicy (~98%) i ma objętość dystrybucji około 0,15 l/kg. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez CYP2C19 (demetylacja i sprzęganie z siarczanem) oraz CYP3A4. Okres półtrwania eliminacji wynosi około 1 godziny, a klirens około 0,1 l/godz./kg. Metabolity wydalane są głównie przez nerki (80%) i w mniejszym stopniu z kałem (20%). U osób z genetycznie obniżoną aktywnością CYP2C19 (ok. 3% populacji europejskiej) AUC pantoprazolu wzrasta 6-krotnie, a Cmax o 60%, jednak nie wymaga to zmiany dawkowania. U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka leku pozostaje niezmieniona, a dializa usuwa jedynie niewielkie ilości pantoprazolu i jego metabolitów.
AUC, biodostępność leku, CYP2C19, CYP3A4, demetylopantoprazol, droga eliminacji, intensywny metabolizer, klasyfikacja Childa, klirens leku, komórki okładzinowe, marskość wątroby, metabolizm leku, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pantoprazol sodowy półtorawodny, parametr farmakokinetyczny, pompa protonowa, słaby metabolizer, sprzęganie z siarczanem, stężenie w surowicy, tabletka dojelitowa, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie funkcji nerek, zaburzenie funkcji wątroby
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Urimper 4 mg

Urimper (tolterodyna) to antagonista kompetycyjny receptorów muskarynowych, stosowany w leczeniu nadreaktywności pęcherza moczowego, dostępny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 2 mg i 4 mg winianu tolterodyny (odpowiednio 1,37 mg i 2,74 mg tolterodyny). W badaniach klinicznych III fazy wykazano, że po 4 tygodniach terapii tolterodyna ER 4 mg/dobę istotnie zmniejsza liczbę epizodów nietrzymania moczu o 11,8 (54%) w porównaniu do 6,9 (28%) w grupie placebo (różnica -4,8; p<0,001), redukuje liczbę mikcji o 1,8 (13%) vs. 1,2 (8%) placebo (różnica -0,6; p=0,005) oraz zwiększa średnią objętość moczu podczas mikcji o 34 ml (27%) vs. 14 ml (12%) placebo (różnica +20 ml; p<0,001). Po 12 tygodniach 23,8% pacjentów leczonych tolterodyną zgłaszało brak lub minimalne zaburzenia pęcherza, w porównaniu do 15,7% w grupie placebo. Skuteczność leku była ograniczona u pacjentów z urodynamicznie czuciową postacią parć naglących.
antagonista receptorów muskarynowych, badanie urodynamiczne, CYP2D6, elektrokardiogram, intensywny metabolizer, kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, metabolit tolterodyny, mikcja, moksyfloksacyna, nietrzymanie moczu, oddawanie moczu, odstęp QT, parcie naglące czuciowe, parcie naglące ruchowe, pęcherz moczowy, słaby metabolizer, ślinianka, stężenie maksymalne, tolterodyna, Urimper, winian tolterodyny, wydłużenie QTc