Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny

Atomoksetyna charakteryzuje się dobrze zdefiniowanym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Warto podkreślić, że farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci i młodzieży wykazuje podobny przebieg jak u dorosłych, jednak należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki tego leku u dzieci poniżej szóstego roku życia.¹

Wchłanianie atomoksetyny

Po podaniu doustnym atomoksetyna wykazuje szybkie i praktycznie całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 1-2 godzinach od momentu podania leku. Biodostępność bezwzględna atomoksetyny po podaniu doustnym waha się w zakresie od 63% do 94%, co jest związane z różnicami osobniczymi w metabolizmie pierwszego przejścia. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest możliwość podawania atomoksetyny niezależnie od posiłków, co ułatwia stosowanie leku w warunkach ambulatoryjnych.²

Dystrybucja atomoksetyny

Po wchłonięciu atomoksetyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Należy podkreślić wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza, który wynosi około 98%. Głównym białkiem wiążącym atomoksetynę jest albumina. Tak wysoki stopień wiązania z białkami może potencjalnie wpływać na interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza.³

Metabolizm atomoksetyny

Biotransformacja atomoksetyny zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Istotnym aspektem klinicznym jest występowanie polimorfizmu genetycznego w zakresie aktywności tego enzymu. Około 7% populacji rasy białej stanowią osoby wolno metabolizujące (PM – poor metabolizers), u których aktywność enzymu CYP2D6 jest znacząco obniżona. U tych pacjentów obserwuje się znacznie wyższe stężenia atomoksetyny w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących (EM – extensive metabolizers). Pole pod krzywą (AUC) atomoksetyny u osób wolno metabolizujących jest około 10-krotnie większe, a stężenie maksymalne w stanie równowagi (Css, max) około 5-krotnie większe niż u osób intensywnie metabolizujących.⁴

Głównym metabolitem atomoksetyny jest 4-hydroksyatomoksetyna, która następnie ulega szybkiej glukuronizacji. Ten metabolit wykazuje taką samą aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty, jednak jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe. Warto zauważyć, że u osób z nieaktywnym CYP2D6, 4-hydroksyatomoksetyna może być wytwarzana przez inne enzymy cytochromu P450, jednak proces ten zachodzi wolniej. W dawkach terapeutycznych atomoksetyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego wobec enzymu CYP2D6.⁵

Atomoksetyna nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na aktywność innych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9, nie powodując ich hamowania ani indukcji. Ta cecha minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Eliminacja atomoksetyny

Okres półtrwania atomoksetyny po podaniu doustnym wykazuje znaczną zmienność w zależności od fenotypu metabolicznego. U osób intensywnie metabolizujących średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 3,6 godziny, natomiast u osób wolno metabolizujących ulega znacznemu wydłużeniu do 21 godzin. Główną drogą eliminacji atomoksetyny jest wydalanie z moczem w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Parametry farmakokinetyczne atomoksetyny wykazują charakter liniowy w zakresie badanych dawek terapeutycznych. Liniowość obserwuje się zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce atomoksetyny. Obserwuje się zmniejszenie klirensu leku oraz zwiększenie ekspozycji systemowej. W przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby pole pod krzywą (AUC) ulega dwukrotnemu zwiększeniu, natomiast w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby obserwuje się aż czterokrotne zwiększenie AUC w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych o tym samym genotypie warunkującym intensywną aktywność enzymu CYP2D6. Dodatkowo dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania leku macierzystego. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) konieczne jest dostosowanie dawki początkowej i docelowej leku.⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się zwiększenie średniego stężenia atomoksetyny w osoczu w porównaniu do osób zdrowych z grupy kontrolnej. Wzrost ten przejawia się w postaci zwiększenia wartości Cmax o około 7% oraz AUC0-∞ o około 65%. Warto jednak zauważyć, że różnice między grupami są mniejsze po skorygowaniu względem masy ciała. Analiza farmakokinetyki atomoksetyny i jej metabolitów u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wykazała, że nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w tej grupie pacjentów.¹⁰

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych atomoksetyny