Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atomoksetyna Medice 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atomoksetyny

Informacje przedkliniczne dotyczące atomoksetyny pochodzą z szeregu badań eksperymentalnych oceniających potencjalne ryzyko dla pacjentów. Dane te są istotne dla lekarzy przepisujących Atomoksetynę Medice w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Wyniki standardowych badań przedklinicznych

Konwencjonalne badania przedkliniczne obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego ze stosowania atomoksetyny.²

Ekspozycja na atomoksetynę w badaniach przedklinicznych

Należy zauważyć, że maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach przedklinicznych powodowały zbliżoną lub tylko nieznacznie większą ekspozycję na atomoksetynę w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u ludzi klasyfikowanych jako wolni metabolizatorzy CYP2D6 stosujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Różnice metaboliczne między gatunkami oraz zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną zwierząt na lek stanowiły istotne czynniki wpływające na obserwowane wyniki.³

Wpływ atomoksetyny na rozwój młodych osobników

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono specjalne badanie na młodych szczurach, które miało na celu określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (zaobserwowane przy wszystkich badanych dawkach atomoksetyny)
• Opóźnienie oddzielania się napletka (przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę)
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę)

Pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania u badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie jest obecnie ustalone.⁵

Wpływ atomoksetyny na rozwój płodów u królików

W badaniach oceniających bezpieczeństwo atomoksetyny w okresie ciąży, ciężarnym królikom podawano lek przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. W najwyższej dawce, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Działania te zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u samic królików. Występowanie tych działań mieści się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁷

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę u królików i ludzi

W badaniach przedklinicznych analizowano również różnice w ekspozycji na atomoksetynę między zwierzętami a ludźmi. Pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, było:⁸

• Około 3,3 razy większe u królików w porównaniu do ludzi klasyfikowanych jako intensywnie metabolizujący z udziałem CYP2D6, stosujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała na dobę
• Około 0,4 razy większe u królików w porównaniu do ludzi klasyfikowanych jako wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6, stosujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała na dobę

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało ostatecznie określone.⁹

Interpretacja danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących atomoksetyny wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Obserwowane w badaniach efekty występowały głównie przy dawkach wywołujących ekspozycję porównywalną lub nieznacznie większą od ekspozycji u ludzi wolno metabolizujących lek z udziałem CYP2D6. Różnice w metabolizmie między gatunkami oraz zmienność odpowiedzi na lek stanowią istotne czynniki, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań przedklinicznych.¹⁰