Właściwości farmakodynamiczne
Atomoksetyna Medice 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atomoksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej środki psychoanaleptyczne, a dokładniej ośrodkowo działające sympatykomimetyki, oznaczonej kodem ATC: N06BA09. ¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Atomoksetyna charakteryzuje się wysoką selektywnością i silnym działaniem hamującym w stosunku do presynaptycznego transportera noradrenaliny. Przypuszcza się, że substancja ta działa bez bezpośredniego wpływu na nośniki serotoniny czy dopaminy. Lek wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych, innych nośników neuroprzekaźników lub receptorów neuroprzekaźników. ²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji: 4-hydroksyatomoksetyna i N-desmetyloatomoksetyna. 4-hydroksyatomoksetyna wykazuje podobne do atomoksetyny działanie hamujące na nośnik noradrenaliny, jednak w przeciwieństwie do związku macierzystego, metabolit ten charakteryzuje się pewną zdolnością do hamowania nośnika serotoniny. Wpływ na ten nośnik jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ większość 4-hydroksyatomoksetyny ulega dalszemu metabolizmowi, a jej stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż atomoksetyny (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6). Z kolei N-desmetyloatomoksetyna charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje ona w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osób wolno metabolizujących. ³

Warto podkreślić, że atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniającym możliwości nadużywania leku u dorosłych, porównującym działanie atomoksetyny i placebo, nie stwierdzono związku atomoksetyny z wzorcem odpowiedzi sugerującym właściwości stymulujące lub euforyzujące. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została udokumentowana w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 pacjentów. Wstępna ocena skuteczności opierała się na sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. Objawy przedmiotowe i podmiotowe ADHD oceniano poprzez porównanie średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego u pacjentów przyjmujących atomoksetynę i pacjentów przyjmujących placebo. We wszystkich sześciu badaniach wykazano, że atomoksetyna była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo w łagodzeniu objawów ADHD. ⁵

Dodatkowo, skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie to obejmowało około 3 miesiące leczenia otwartego, po którym nastąpiło 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów leczonych atomoksetyną i 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie atomoksetyny przez kolejnych 6 miesięcy po roku leczenia, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). ⁶

Podczas długotrwałej terapii atomoksetyną u dzieci i młodzieży zaleca się przeprowadzanie okresowej oceny korzyści leczenia. ⁷

Wykazano, że atomoksetyna jest skuteczna zarówno w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Atomoksetyna podawana raz na dobę powodowała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną nauczycieli i rodziców. ⁸

Badania z lekiem porównawczym

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi dla leku porównawczego w porównaniu z atomoksetyną. Odsetek pacjentów, u których zgodnie z przyjętą klasyfikacją uzyskano odpowiedź wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i leku porównawczego nad placebo, a także statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących. ⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych

Przeprowadzono szereg badań atomoksetyny z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminowa skuteczność atomoksetyny w leczeniu osób dorosłych została wykazana w sześciu randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. Przedmiotowe i podmiotowe objawy ADHD oceniano, porównując średnią zmianę stwierdzoną u pacjentów leczonych atomoksetyną i u pacjentów przyjmujących placebo od punktu wyjściowego do punktu końcowego. We wszystkich sześciu badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w odniesieniu do łagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD. ¹⁰

U pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany. ¹¹

Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu. ¹²

Wyniki badań klinicznych – zbiorcze dane

Zmiana od punktu wyjściowego u pacjentów z wykonanym co najmniej jednym pomiarem od punktu wyjściowego (LOCF). ¹³

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (to znaczy u wszystkich leczonych pacjentów), odpowiadały wynikom przedstawionym w Tabeli 1. ¹⁴

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo. ¹⁵

Tabela obejmuje wszystkie badania z Tabeli 1 z wyjątkiem: analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S nie obejmuje 2 badań z udziałem pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ); analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY). ¹⁶

Atomoksetyna w leczeniu pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami

W dwóch badaniach krótkoterminowych uczestniczyli pacjenci z ADHD i współistniejącą chorobą alkoholową lub społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną). W obu badaniach atomoksetyna skutecznie łagodziła objawy ADHD. W badaniu z udziałem pacjentów ze współistniejącym nadużywaniem alkoholu nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu. Natomiast w badaniu z udziałem pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi nie zaobserwowano nasilenia współistniejącego lęku w wyniku leczenia atomoksetyną. ¹⁷

Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi w postaci złagodzenia objawów wykazano w specjalnie zaprojektowanym badaniu. Po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie (zdefiniowanej jako poprawę wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) randomizowano do grup przyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (64,3% w porównaniu z 50,0%; p=0,001). ¹⁸

Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (ang. Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i 6 miesiącach (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo. ¹⁹

Analiza odstępu QT/QTc

Dokładna analiza odstępu QT/QTc przeprowadzona u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, przyjmujących atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę, wykazała, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc. ²⁰