Właściwości farmakokinetyczne dapoksetyny

Dapoksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Priligy dostępnego w dawkach 30 mg i 60 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych dapoksetyny w organizmie człowieka.

Wchłanianie

Dapoksetyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio po 1-2 godzinach od zażycia tabletki. Całkowita biodostępność substancji wynosi 42%, ale może się wahać w szerokim zakresie od 15% do 76%. Między dawkami 30 mg i 60 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost narażenia organizmu na lek, mierzony parametrami AUC i Cmax. Przy podawaniu wielokrotnych dawek dapoksetyny, wartości AUC zarówno dla substancji macierzystej, jak i jej aktywnego metabolitu (demetylodapoksetyny – DED) zwiększają się o około 50% w porównaniu z wartościami po podaniu pojedynczej dawki.¹

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne dapoksetyny, powodując umiarkowane zmniejszenie Cmax (o 10%), zwiększenie AUC (o 12%) oraz niewielkie opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, co pozwala na przyjmowanie produktu Priligy niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

W warunkach in vitro dapoksetyna w ponad 99% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Podobnie wysoki stopień wiązania z białkami (98,5%) wykazuje jej metabolit – demetylodapoksetyna (DED). Objętość dystrybucji dapoksetyny w stanie stacjonarnym wynosi 162 L, co wskazuje na jej szeroką dystrybucję w tkankach organizmu.³

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że dapoksetyna podlega złożonemu procesowi metabolizmu, który zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. W metabolizmie uczestniczą liczne enzymy, przede wszystkim CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenaza flawinowa (FMO1). Po podaniu doustnym dapoksetyna jest intensywnie metabolizowana do wielu metabolitów poprzez następujące ścieżki biotransformacji:

• N-oksydację
• N-demetylację
• hydroksylację pierścieniem naftylowym
• glukuronizację
• siarczanowanie

Istotnym zjawiskiem jest zauważalny efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym, co wpływa na biodostępność substancji.⁴

Głównymi substancjami krążącymi w osoczu są dapoksetyna w postaci niezmienionej oraz N-tlenek dapoksetyny, przy czym badania in vitro wykazały, że N-tlenek dapoksetyny jest nieaktywny farmakologicznie. Innymi metabolitami wykrywanymi w osoczu są demetylodapoksetyna oraz didemetylodapoksetyna, stanowiące mniej niż 3% materiału związanego z dapoksetyną. Demetylodapoksetyna (DED) wykazuje działanie farmakologiczne porównywalne z dapoksetyną, natomiast siła działania didemetylodapoksetyny odpowiada 50% aktywności związku macierzystego. Oddziaływanie na organizm niezwiązanej frakcji DED, mierzone parametrami AUC i Cmax, stanowi odpowiednio 50% i 23% oddziaływania niezwiązanej frakcji dapoksetyny.⁵

Eliminacja

Metabolity dapoksetyny są wydalane głównie z moczem w postaci sprzężonej. Substancja czynna w postaci niezmienionej nie jest wykrywana w moczu, co świadczy o jej całkowitym metabolizmie przed wydaleniem. Kinetyka eliminacji dapoksetyny charakteryzuje się początkowym okresem półtrwania około 1,5 godziny, ze stężeniem w osoczu poniżej 5% maksymalnego stężenia już po 24 godzinach od podania, oraz końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 19 godzin. Metabolit DED wykazuje podobny ostateczny okres półtrwania, wynoszący około 19 godzin.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Metabolit demetylodapoksetyna (DED) ma istotny wpływ na działanie farmakologiczne produktu Priligy, zwłaszcza w sytuacjach zwiększonego całkowitego wpływu DED na organizm. Należy brać pod uwagę parametry frakcji aktywnej, będącej sumą aktywności dapoksetyny w postaci frakcji niezwiązanej i DED. Aktywność DED jest porównywalna do działania dapoksetyny. W poniższej analizie założono równoważne z dapoksetyną przenikanie DED do ośrodkowego układu nerwowego, chociaż nie zostało to jednoznacznie potwierdzone.⁷

Różnice etniczne

Analiza badań farmakologicznych dapoksetyny stosowanej w dawce jednorazowej 60 mg wykazała brak statystycznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, czarnej, latynoskiej i azjatyckiej. Jednak w dedykowanym badaniu porównawczym u pacjentów z Japonii i rasy kaukaskiej zaobserwowano wyższe o 10% i 20% stężenia dapoksetyny w osoczu (mierzone parametrami AUC i Cmax) u pacjentów japońskich, co wynikało głównie z niższej masy ciała. Ta niewielka różnica w całkowitej ekspozycji na lek nie powinna mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem dapoksetyny w dawce jednorazowej 60 mg nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (Cmax, AUCinf, Tmax) między zdrowymi pacjentami powyżej 65. roku życia a zdrowymi młodszymi mężczyznami. Należy jednak podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dapoksetyny w tej grupie wiekowej nie zostały jednoznacznie ustalone.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu farmakologii klinicznej oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dapoksetyny podawanej w pojedynczej dawce 60 mg. Badanie obejmowało pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do <50 ml/min)
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)
• prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min)

Nie zaobserwowano wyraźnej tendencji do zwiększania się AUC dapoksetyny wraz z postępującym pogorszeniem czynności nerek. Jedynie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC była około dwukrotnie wyższa w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek, jednak liczba danych z tej grupy była ograniczona. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów wymagających dializoterapii.<sup data-drug="Priligy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do <50 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min). Nie zaobserwowano ewidentnej skłonności do zwiększenia AUC dapoksetyny przy pogorszeniu czynności nerek. AUC u pacjentów biorących udział w badaniu z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek był około 2 razy większe w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek, choć dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie oceniono farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów wymagających dializoterapii (patrz punkt 4.2 i 4.4).”>10

Zaburzenia czynności wątroby

Ocena farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazała istotne zmiany w zależności od stopnia niewydolności. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne dapoksetyny i jej aktywnej frakcji.

Dane te wskazują na istotne zmiany w metabolizmie i eliminacji dapoksetyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie u tych z ciężką niewydolnością wątroby.¹¹

Polimorfizm CYP2D6

Badania farmakologiczne dotyczące wpływu polimorfizmu enzymu CYP2D6 na metabolizm dapoksetyny stosowanej w dawce jednorazowej 60 mg wykazały istotne różnice między wolnymi a intensywnymi metabolizerami:

• U wolnych metabolizerów CYP2D6 obserwowano:
  • dla dapoksetyny: zwiększenie Cmax o 31% i AUCinf o 36%
  • dla demetylodapoksetyny: zwiększenie Cmax o 98% i AUCinf o 161%

Frakcja czynna produktu Priligy może być zwiększona u wolnych metabolizerów CYP2D6 o około 46% w przypadku Cmax oraz o około 90% w przypadku AUC. Taki wzrost ekspozycji na substancję czynną może powodować zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów będących wolnymi metabolizerami CYP2D6, którzy jednocześnie stosują inne leki mogące hamować metabolizm dapoksetyny, zwłaszcza umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4.¹²