Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dapoksetyna, substancja czynna leku Priligy, jako lek z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), może wchodzić w liczne istotne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z przedwczesnym wytryskiem, szczególnie gdy przyjmują oni inne produkty lecznicze.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO-I) wchodzą w potencjalnie niebezpieczne interakcje z dapoksetyną. U pacjentów leczonych SSRI w skojarzeniu z inhibitorami MAO obserwowano ciężkie, niekiedy śmiertelne reakcje, obejmujące: hipertermię, sztywność, mioklonię, niestabilność autonomicznego układu nerwowego z gwałtownymi wahaniami funkcji życiowych, zmiany stanu psychicznego (od skrajnego pobudzenia do śpiączki). W niektórych przypadkach obserwowano objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny. Badania na zwierzętach wskazują, że SSRI stosowane z MAO-I działają synergistycznie, podwyższając ciśnienie krwi i wywołując pobudzenie behawioralne.²

Tiorydazyna stosowana samodzielnie prowadzi do wydłużenia odstępu QT, co może powodować ciężkie komorowe zaburzenia rytmu serca. Dapoksetyna, hamując izoenzym CYP2D6, może hamować metabolizm tiorydazyny, zwiększając jej stężenie i potencjalnie prowadząc do dalszego wydłużenia odstępu QT.³

Produkty lecznicze i preparaty ziołowe o działaniu serotoninergicznym mogą, w połączeniu z dapoksetyną, powodować zespół serotoninowy. Dotyczy to takich substancji jak: MAO-I, L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, SSRI, SNRI, lit oraz ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).⁴

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – stosowanie dapoksetyny z produktami leczniczymi działającymi na OUN (takimi jak leki przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, uspokajające i nasenne) nie zostało rutynowo ocenione u pacjentów z przedwczesną ejakulacją, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy takim skojarzeniu.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Dapoksetyna jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenazę flawinową 1 (FMO1). Inhibitory tych enzymów mogą zatem wpływać na farmakokinetykę dapoksetyny, zmniejszając jej klirens nerkowy.⁶

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę dapoksetyny

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) mogą znacząco zwiększać stężenie dapoksetyny w osoczu. Badania wykazały, że ketokonazol powodował zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) dapoksetyny o 35% i powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUCinf) o 99%. Uwzględniając frakcję niezwiązaną dapoksetyny i jej metabolitu demetylodapoksetyny, Cmax czynnej frakcji może wzrosnąć o 25%, a AUC może ulec podwojeniu. Ten efekt może być jeszcze bardziej nasilony u osób z niedoborem enzymu CYP2D6 lub przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6.⁷

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, klarytromycyna, flukonazol, amprenawir, fosamprenawir, aprepitant, werapamil, diltiazem) mogą również nasilać działanie dapoksetyny i jej metabolitu, szczególnie u wolnych metabolizerów CYP2D6. W przypadku łączenia z tymi lekami, maksymalna dawka dapoksetyny powinna wynosić 30 mg.⁸

Silne inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna) istotnie wpływają na farmakokinetykę dapoksetyny. Fluoksetyna zwiększa Cmax dapoksetyny o 50% i AUCinf o 88%. Uwzględniając niezwiązaną frakcję dapoksetyny i demetylodapoksetyny, Cmax aktywnej frakcji wzrasta o około 50%, a AUC może ulec podwojeniu. Taki wzrost może prowadzić do zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych zależnych od dawki.⁹

Inhibitory PDE5 (np. syldenafil, tadalafil) mogą obniżać tolerancję ortostatyczną przy jednoczesnym stosowaniu z dapoksetyną. W badaniach wykazano, że tadalafil nie wpływał na farmakokinetykę dapoksetyny, natomiast syldenafil powodował niewielkie zmiany (zwiększenie AUCinf o 22% i Cmax o 4%). Jednoczesne stosowanie dapoksetyny z inhibitorami PDE5 może prowadzić do hipotonii ortostatycznej.¹⁰

Wpływ dapoksetyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

Tamsulosyna – jednoczesne stosowanie dapoksetyny w dawce 30 mg lub 60 mg u pacjentów przyjmujących codziennie tamsulosynę nie wpływa na farmakokinetykę tamsulosyny ani nie powoduje zmian w profilu ortostatycznym. Mimo to, należy zachować ostrożność przepisując dapoksetynę pacjentom stosującym antagonistów receptora α-adrenergicznego ze względu na potencjalne zmniejszenie tolerancji ortostatycznej.¹¹

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) powodowały zwiększenie średniego Cmax i AUCinf dezypraminy (50 mg, dawka jednorazowa) odpowiednio o 11% i 19%. Ten wpływ na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP2D6 ma zazwyczaj niewielkie znaczenie kliniczne.¹²

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) zmniejszały AUCinf midazolamu (8 mg, dawka jednorazowa) o około 20%. To działanie ma niewielkie znaczenie kliniczne u większości pacjentów, ale zwiększenie aktywności CYP3A4 może mieć znaczenie u osób leczonych lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.¹³

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C19 – badania wykazały, że wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) nie hamowały metabolizmu omeprazolu (40 mg, dawka jednorazowa). Dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C19.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) nie wpływały na farmakokinetykę ani farmakodynamikę glibenklamidu (5 mg, dawka jednorazowa). Dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C9.¹⁵

Warfaryna i produkty wpływające na krzepliwość krwi i/lub czynność płytek krwi – należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dapoksetyny u pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę, choć badania nie wykazały wpływu dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) na farmakokinetykę ani farmakodynamikę (PT lub INR) warfaryny (25 mg, dawka jednorazowa). Należy jednak pamiętać, że podczas stosowania SSRI obserwowano zaburzenia krwawienia.¹⁶

Interakcje dapoksetyny z alkoholem

Jednoczesne stosowanie alkoholu z dapoksetyną wymaga szczególnej uwagi. Chociaż pojedyncza dawka etanolu (0,5 g/kg, około 2 drinki) nie wpływa na farmakokinetykę dapoksetyny, to takie skojarzenie nasila senność i zmniejsza czujność (w samoocenie). Pomiary farmakodynamiczne zaburzeń funkcji poznawczych (Digital Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) również wykazały nasilone działanie przy łącznym stosowaniu.¹⁷

Skojarzone stosowanie dapoksetyny z alkoholem zwiększa ryzyko i nasilenie działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, opóźnione reakcje czy zaburzenia oceny sytuacji. Ponadto, może nasilić działanie alkoholu oraz zwiększyć ryzyko neurokardiogennych działań niepożądanych, w tym omdleń, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo przypadkowych urazów. Z tego powodu należy informować pacjentów, aby całkowicie unikali spożywania alkoholu podczas terapii dapoksetyną.¹⁸

Zestawienie istotnych interakcji dapoksetyny

Zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania

Aby zminimalizować ryzyko interakcji podczas leczenia produktem Priligy, należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Przeciwwskazania bezwzględne – nie należy stosować dapoksetyny jednocześnie z: inhibitorami MAO, tiorydazyną, silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz innymi lekami serotoninergicznymi.¹⁹
• Odpowiednie odstępy czasowe – po odstawieniu inhibitorów MAO, tiorydazyny i innych leków serotoninergicznych należy zachować co najmniej 14-dniowy odstęp przed włączeniem dapoksetyny; po odstawieniu dapoksetyny należy odczekać co najmniej 7 dni przed włączeniem tych leków.²⁰
• Dostosowanie dawki – przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 maksymalna dawka dapoksetyny powinna wynosić 30 mg.²¹
• Całkowite unikanie alkoholu – ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym omdleń i urazów, pacjenci powinni unikać spożywania alkoholu podczas terapii dapoksetyną.²²
• Szczególna ostrożność – przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami receptora α-adrenergicznego, warfaryną i lekami działającymi na OUN.²³