mutacje DRV-RAM
Mutacje DRV-RAM (Darunavir Resistance-Associated Mutations) odnoszą się do specyficznych zmian genetycznych w genomie wirusa HIV, które zmniejszają skuteczność leku przeciwretrowirusowego darunawir. Darunawir należy do grupy inhibitorów proteazy, kluczowych w terapii antyretrowirusowej.
Główne mutacje DRV-RAM obejmują zmiany w pozycjach 11, 32, 33, 47, 50, 54, 74, 76, 84 i 89 proteazy HIV. Najważniejsze z nich to I50V, I54M/L, V82F i I84V. Wystąpienie co najmniej trzech takich mutacji zazwyczaj prowadzi do znaczącego obniżenia skuteczności darunawiru w leczeniu zakażenia HIV.
Monitorowanie mutacji DRV-RAM jest istotnym elementem opieki nad pacjentami z HIV, szczególnie w przypadkach niepowodzenia leczenia. Darunawir wykazuje stosunkowo wysoki próg genetyczny dla rozwoju oporności, co oznacza, że zwykle wymaga wystąpienia wielu mutacji, aby stał się nieskuteczny. Z tego powodu jest często wykorzystywany w terapii ratunkowej u pacjentów z wielolekoopornym wirusem HIV.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Darunavir Synoptis 300 mg
Darunawir wykazuje wyższą ekspozycję u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu do zdrowych ochotników, co jest związane ze zwiększonym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) i silniejszym wiązaniem z białkami osocza (~95%). Metabolizm darunawiru odbywa się głównie przez izoenzym CYP3A4, a jednoczesne podawanie rytonawiru, inhibitora CYP3A, powoduje około 14-krotny wzrost ekspozycji na darunawir. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2,5-4 godzinach, a biodostępność wzrasta z 37% do około 82% w obecności rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę). Podawanie leku z posiłkiem zwiększa biodostępność o około 30% w porównaniu do podania na czczo, dlatego zaleca się przyjmowanie darunawiru z rytonawirem i pokarmem. Okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru, a klirens wewnątrznaczyniowy zmniejsza się z 32,8 L/godz. do 5,9 L/godz.
biodostępność darunawiru, CYP3A, CYP3A4, cytochrom P450, darunawir, klirens kreatyniny, kobicystat, komórki CD4, kwaśna glikoproteina α1, leczenie przeciwretrowirusowe, mikrosomy wątrobowe, mutacje DRV-RAM, okres półtrwania, rytonawir, skala Child-Pugh, wiremia HIV-1 RNA, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie HIV-1 - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Darunavir Synoptis
Darunavir, stosowany w dawkach 400 mg lub 800 mg doustnie, zawsze powinien być podawany w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, co optymalizuje jego farmakokinetykę. Terapia powinna być skojarzona z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, a dawki wzmacniaczy nie powinny być modyfikowane ponad zalecane wartości. U pacjentów z wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL, liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/L lub obecnością mutacji DRV-RAM, nie zaleca się stosowania schematu darunawir z kobicystatem lub rytonawirem raz na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży, zwłaszcza w II i III trymestrze, ze względu na znaczące (około 90%) obniżenie stężenia Cmin darunawiru przy stosowaniu darunawiru z kobicystatem, co zwiększa ryzyko niepowodzenia terapii i przeniesienia zakażenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza z przewlekłym zapaleniem typu B lub C, konieczne jest monitorowanie AspAT/AlAT, a u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby stosowanie darunawiru jest przeciwwskazane. W trakcie terapii obserwowano ciężkie reakcje skórne (0,4%), w tym zespół DRESS i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), co wymaga natychmiastowego przerwania leczenia przy wystąpieniu objawów takich jak wysypka z gorączką, bóle mięśni, pęcherze czy zapalenie spojówek.
aktywność transaminaz, alergia na sulfonamidy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroba Gravesa-Basedowa, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, czynnik VIII, dziurawiec zwyczajny, glikoproteina p, hemofilia, indukcja CYP3A, induktor CYP3A, inhibitor CYP3A, inhibitory proteazy, kobicystat, komórki CD4, kwaśna glikoproteina α1, marskość wątroby, martwica kości, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, mutacje DRV-RAM, niedobór laktazy, nietolerancja galaktozy, ostra uogólniona osutka krostkowa, przewlekłe zapalenie wątroby, reaktywacja immunologiczna, rytonawir, wiremia HIV-1 RNA, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii, zapalenie wątroby indukowane lekiem, zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Darunavir Sandoz
Produkt leczniczy Darunavir Sandoz (600 mg tabletki powlekane) stosowany jest wyłącznie doustnie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, który poprawia farmakokinetykę darunawiru. Terapia powinna być prowadzona w kombinacji z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, a przed jej rozpoczęciem konieczne jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Nie zaleca się modyfikacji dawki rytonawiru, gdyż zwiększenie dawki nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru. U pacjentów wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo nie stosuje się schematów raz na dobę z kobicystatem lub rytonawirem, jeśli występują mutacje DRV-RAM, wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml lub liczba CD4+ <100 x 10⁶/l. Stosowanie u dzieci poniżej 3 lat lub o masie ciała <15 kg jest niewskazane ze względu na brak danych bezpieczeństwa i skuteczności. W ciąży lek można stosować tylko, gdy korzyści przewyższają ryzyko, zwracając uwagę na interakcje zmniejszające ekspozycję na darunawir. U osób ≥65 lat należy zachować ostrożność z powodu częstszych chorób współistniejących i ryzyka interakcji.
ciężka reakcja skórna, darunawir, eozynofilia, kobicystat, komórki CD4, kwaśna glikoproteina α1, leki przeciwretrowirusowe, mutacje DRV-RAM, oporność na darunawir, ostra uogólniona osutka krostkowa, podtypy HIV-1, podwyższone aminotransferazy, raltegrawir, rytonawir, terapia przeciwretrowirusowa, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, uczulenie na sulfonamidy, wiremia HIV-1, zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, zoptymalizowane leczenie podstawowe - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Darunavir Zentiva 800 mg
Leczenie produktem Darunavir Zentiva powinno być prowadzone przez lekarza z doświadczeniem w terapii HIV, z uwzględnieniem stosowania darunawiru wyłącznie w połączeniu z kobicystatem (150 mg raz na dobę) lub rytonawirem (100 mg raz na dobę) jako wzmacniaczami farmakokinetycznymi. Zalecane dawkowanie u dorosłych wcześniej nieleczonych pacjentów to 800 mg darunawiru raz na dobę z posiłkiem. U pacjentów wcześniej leczonych, bez mutacji DRV-RAM i z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml oraz liczbą CD4+ ≥100 x 10^6/l, stosuje się ten sam schemat, natomiast u pozostałych pacjentów zalecane jest 600 mg darunawiru dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży (3-17 lat, masa ciała ≥40 kg) dawkowanie jest analogiczne, z zastrzeżeniem, że kobicystat stosuje się tylko u młodzieży ≥12 lat. Nie ustalono dawkowania kobicystatu u dzieci <12 lat, a produkt nie jest zalecany u dzieci <3 lat lub o masie <15 kg. W przypadku pominięcia dawki, jeśli nie minęło więcej niż 12 godzin, należy przyjąć lek z posiłkiem jak najszybciej; jeśli więcej, kontynuować schemat bez dawki pominiętej. Wymioty do 4 godzin od podania wymagają powtórzenia dawki.
darunawir, dializa, dipiwoksyl adefowiru, dysfagia, emtrycytabina, genotypowanie HIV-1, klirens kreatyniny, kobicystat, komórki CD4, lamiwudyna, lek przeciwretrowirusowy, mutacje DRV-RAM, okres półtrwania darunawiru, oporność na darunawir, rytonawir, skala Child-Pugh, stężenie kreatyniny w osoczu, tenofowir dizoproksyl, terapia przeciwretrowirusowa, wiremia HIV-1 RNA, wzmacniacz farmakokinetyczny, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zakażenie HIV - Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Darunavir Aurovitas 800 mg
Darunavir Aurovitas to lek przeciwretrowirusowy zawierający 800 mg darunawiru w postaci tabletek powlekanych, stosowany wyłącznie w terapii skojarzonej zakażeń HIV-1. Lek jest wskazany dla dorosłych i młodzieży (≥12 lat, ≥40 kg) oraz dzieci od 3 lat (≥40 kg), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i tych z doświadczeniem terapeutycznym, pod warunkiem braku mutacji oporności DRV-RAM, wiremii HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml oraz liczby komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L. Przed wdrożeniem terapii u pacjentów z doświadczeniem leczenia zaleca się wykonanie badania genotypowania w celu wykluczenia oporności na darunawir. Tabletki mają charakterystyczny wygląd (ciemnoczerwone, owalne, 20,2 mm x 10,1 mm) i zawierają 111,12 mg glikolu propylenowego jako substancję pomocniczą.
darunawir, genotypowanie HIV, HIV-1, kobicystat, komórki CD4, lek przeciwretrowirusowy, mutacje DRV-RAM, oporność na darunawir, pacjent experienced, pacjent naïve, parametry immunologiczne, parametry wirusologiczne, profil oporności, rytonawir, schemat terapeutyczny, tabletka powlekana, terapia skojarzona, wiremia HIV-1 RNA, wzmacniacz farmakokinetyczny, zakażenie HIV - Leksykon substancji czynnych
Darunawir – Wskazania do stosowania
Darunawir, będący inhibitorem proteazy HIV-1, jest stosowany wyłącznie w terapii skojarzonej z niską dawką rytonawiru lub kobicystatu (w przypadku Darunavir Zentiva) jako wzmacniaczem farmakokinetycznym. Lek jest wskazany do leczenia zakażeń HIV-1 u dorosłych, dzieci i młodzieży spełniających określone kryteria wiekowe i wagowe (wiek >3 lat, masa ciała ≥15 kg; dla kobicystatu – wiek ≥12 lat i masa ciała ≥40 kg). Preparaty darunawiru dostępne są w dawkach 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg i 800 mg, co umożliwia indywidualne dostosowanie schematów dawkowania. Szczególną uwagę zwraca się na pacjentów wcześniej leczonych terapią przeciwretrowirusową, zwłaszcza tych intensywnie leczonych, u których konieczne jest wykluczenie mutacji oporności DRV-RAM oraz ocena wiremii HIV-1 RNA (<100 000 kopii/ml) i liczby limfocytów CD4+ (≥100 x 10⁶/l) przed rozpoczęciem terapii.
badanie genotypowe HIV, darunawir, genotypowanie HIV, inhibitor proteazy, kobicystat, komórki CD4, mutacje DRV-RAM, oporność na darunawir, replikacja wirusa, rytonawir, terapia przeciwretrowirusowa, wiremia HIV, wiremia HIV-1, wirus HIV-1, wzmacniacz farmakokinetyczny, zakażenie HIV, zakażenie HIV-1 - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Darunavir Sandoz 600 mg
Darunawir, podawany w skojarzeniu z rytonawirem, wykazuje zwiększoną ekspozycję u pacjentów z HIV-1 w porównaniu do zdrowych ochotników, co jest związane z podwyższonym stężeniem kwaśnej α₁-glikoproteiny (AAG) i zwiększonym wiązaniem z białkami osocza (około 95%). Metabolizm darunawiru odbywa się głównie przez izoenzym CYP3A4, a rytonawir, jako inhibitor CYP3A, znacząco hamuje jego metabolizm, co prowadzi do około 14-krotnego wzrostu ekspozycji na darunawir. Po podaniu doustnym darunawir osiąga maksymalne stężenie w osoczu w 2,5-4 godziny, a jego biodostępność wzrasta z 37% do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Obecność pokarmu zwiększa biodostępność o około 30%, dlatego lek należy podawać z posiłkiem i rytonawirem. Objętość dystrybucji wynosi 88,1 ± 59,0 l (bez rytonawiru) i wzrasta do 131 ± 49,9 l w jego obecności. Darunawir jest wydalany głównie z kałem (79,5%) i moczem (13,9%), z okresem półtrwania około 15 godzin przy podaniu z rytonawirem.
biodostępność leku, biotransformacja wątrobowa, dystrybucja leku, ekspozycja na darunawir, izoenzym CYP3A, klirens kreatyniny, komórki CD4, kwaśna α1-glikoproteina, mutacje DRV-RAM, okres półtrwania, oksydacja, oporność na darunawir, schemat dawkowania, skala Childa-Pugha, terapia przeciwretrowirusowa, wiązanie z białkami osocza, wiremia HIV-1 RNA, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Darunavir Accord 300 mg
Darunawir, podawany z inhibitorem CYP3A – rytonawirem, wykazuje znacznie zwiększoną ekspozycję u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu do zdrowych ochotników, co jest związane z podwyższonym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) i zwiększonym wiązaniem z białkami osocza (~95%). Po podaniu doustnym 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, biodostępność wzrasta do około 82% (w porównaniu do 37% bez rytonawiru), a całkowita ekspozycja na lek zwiększa się około 14-krotnie. Maksymalne stężenie osiągane jest po 2,5–4 godzinach, a okres półtrwania wynosi około 15 godzin. Podanie leku z pokarmem zwiększa biodostępność o około 30% w stosunku do podania na czczo, dlatego zaleca się przyjmowanie darunawiru z rytonawirem podczas posiłku. Metabolizm zachodzi głównie przez CYP3A4, a eliminacja odbywa się głównie z kałem (79,5%) i moczem (13,9%), z niewielkim udziałem postaci niezmienionej (41,2% w kale, 7,7% w moczu).
biodostępność darunawiru, cytochrom P450, inhibitor CYP3A, izoenzym CYP3A, klirens kreatyniny, klirens leku, kobicystat, komórki CD4, kwaśna glikoproteina α1, leczenie przeciwretrowirusowe, mikrosomy wątrobowe, mutacje DRV-RAM, objętość dystrybucji, okres półtrwania, rytonawir, schemat przeciwretrowirusowy, skala Child-Pugh, wiremia HIV-1 RNA, wirus HIV-1, wolna frakcja leku, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby - Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Darunavir Glenmark 800 mg
Darunavir Glenmark jest inhibitorem proteazy stosowanym w terapii zakażeń HIV-1, zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych (ART-naive), jak i u tych z doświadczeniem terapii przeciwretrowirusowej, pod warunkiem braku mutacji oporności na darunawir (DRV-RAM). Lek dostępny jest w formie tabletek powlekanych o dawkach 400 mg i 800 mg, co umożliwia indywidualizację schematu terapeutycznego. Wskazaniem do stosowania są pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież od 3 lat z masą ciała co najmniej 40 kg. Terapia darunawirem powinna być prowadzona w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, a u pacjentów wcześniej leczonych konieczne jest wykonanie badania genotypowego w celu potwierdzenia braku mutacji oporności.
- Leksykon substancji czynnych
Darunawir – Właściwości farmakokinetyczne
Darunawir jest inhibitorem proteazy HIV-1, którego farmakokinetyka charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem osiąganym w 2,5-4 godziny. Bezwzględna biodostępność wynosi około 37%, wzrastając do 82% przy jednoczesnym podaniu 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, który hamuje metabolizm darunawiru przez CYP3A, zwiększając jego ekspozycję około 14-krotnie. Darunawir wiąże się w 95% z białkami osocza, głównie kwaśną glikoproteiną α1, której podwyższone stężenie u pacjentów z HIV-1 powoduje wyższą ekspozycję na lek. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez CYP3A4, a eliminacja odbywa się z okresem półtrwania około 15 godzin przy stosowaniu z rytonawirem. Wydalanie następuje głównie z moczem (41,2% w postaci niezmienionej) i kale (7,7%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży (3-17 lat) jest porównywalna z dorosłymi przy dawkach dostosowanych do masy ciała, a u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowite stężenia darunawiru są podobne do obserwowanych u osób zdrowych, choć wolna frakcja leku jest zwiększona.
biodostępność doustna, CYP3A, farmakokinetyka darunawiru, farmakokinetyka leku, inhibitor proteazy HIV-1, klirens darunawiru, klirens kreatyniny, kwaśna glikoproteina α1, leczenie przeciwretrowirusowe, mikrosomy wątrobowe, mutacje DRV-RAM, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pediatria, podanie z pokarmem, rytonawir i kobicystat, skala Child-Pugh, stężenie darunawiru, wiązanie z białkami osocza, wolna frakcja darunawiru, wzmocnienie farmakokinetyczne, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie HIV-1 - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Darunavir Accord
Darunavir Accord, stosowany w terapii zakażenia HIV-1, wymaga podawania doustnego w skojarzeniu z rytonawirem jako farmakokinetycznym wzmacniaczem oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Monitorowanie odpowiedzi wirologicznej jest kluczowe, a w przypadku braku skuteczności należy wykonać badania oporności wirusa. Schemat dawkowania raz na dobę z rytonawirem lub kobicystatem nie jest zalecany u pacjentów z mutacjami DRV-RAM, wiremią ≥100 000 kopii/mL lub liczbą CD4+ <100 x 10⁶/L. U dzieci poniżej 3 lat lub o masie ciała <15 kg stosowanie nie jest zalecane. W ciąży darunavir z rytonawirem można stosować tylko, gdy korzyści przewyższają ryzyko. U osób starszych (>65 lat) zaleca się ostrożność ze względu na współistniejące choroby i zaburzenia czynności wątroby. W trakcie terapii obserwowano ciężkie reakcje skórne (0,4%), w tym zespół DRESS i Stevensa-Johnsona, a także zapalenie wątroby (0,5%), szczególnie u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C. Konieczne jest monitorowanie enzymów wątrobowych, zwłaszcza u pacjentów z marskością lub podwyższonymi transaminazami przed leczeniem.
aktywność transaminaz, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroba Gravesa-Basedowa, cytolityczne zapalenie wątroby, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, glikoproteina p, immunosupresja, inhibitor CYP3A, klady HIV-1, komórki CD4, kwaśna glikoproteina α1, lek przeciwretrowirusowy, marskość wątroby, martwica kości, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, mutacje DRV-RAM, niedobór laktazy, niepełnosprawność ruchowa, nietolerancja galaktozy, odpowiedź wirologiczna, ostra uogólniona osutka krostkowa, pneumocystoza, przewlekłe zapalenie wątroby, reaktywacja wirusa opryszczki, wiremia HIV-1 RNA, wzmacniacz farmakokinetyczny, zapalenie wątroby indukowane lekiem, zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy