Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru zostały szczegółowo zbadane zarówno w skojarzeniu z kobicystatem, jak i rytonawirem u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych HIV-1. Badania wykazały wyższą ekspozycję na darunawir u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych. Zjawisko to można wytłumaczyć zwiększonym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów z HIV-1, co prowadzi do silniejszego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji do wyższych stężeń leku w osoczu.¹

Darunawir podlega głównie metabolizmowi przez izoenzym CYP3A. Jednoczesne podawanie rytonawiru, który jest inhibitorem CYP3A, znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest osiągane zazwyczaj po 2,5-4,0 godzinach od podania.³

Biodostępność bezwzględna darunawiru po pojedynczej dawce 600 mg wynosi około 37%, natomiast w obecności rytonawiru 100 mg podawanego dwa razy na dobę wzrasta ona do około 82%. Rytonawir powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w połączeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.⁴

Przyjmowanie leku na czczo obniża względną biodostępność darunawiru w obecności rytonawiru o około 30% w porównaniu do podania podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Synoptis należy przyjmować razem z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁵

Dystrybucja

Darunawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 95%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast w obecności rytonawiru 100 mg podawanego dwa razy na dobę zwiększa się do 131 ± 49,9 l.⁶

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir podlega przede wszystkim procesom utleniania. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, niemal wyłącznie poprzez izoenzym CYP3A4.⁷

W badaniach z użyciem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawka jednorazowa 400/100 mg) wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodzi z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir wobec szczepu dzikiego wirusa HIV.⁸

Eliminacja

Po podaniu dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem, około 79,5% podanej dawki jest wydalane z moczem, a 13,9% z kałem. W niezmienionej postaci wydala się 41,2% podanej dawki darunawiru z moczem i 7,7% z kałem.⁹

Okres półtrwania darunawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 15 godzin przy jednoczesnym podawaniu rytonawiru. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego samodzielnie (150 mg) wynosi 32,8 L/godz., a w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru zmniejsza się do 5,9 L/godz.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem podawanego dwa razy na dobę u 74 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat, masa ciała ≥20 kg) wykazały, że dawki ustalone na podstawie masy ciała zapewniają biodostępność darunawiru porównywalną do obserwowanej u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.¹¹

Podobne badania przeprowadzone u 14 dzieci w wieku 3 do <6 lat o masie ciała 15 kg do <20 kg potwierdziły, że dawkowanie oparte na masie ciała zapewnia ekspozycję na darunawir porównywalną z tą osiąganą u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.¹²

Ocena farmakokinetyki darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem podawanego raz na dobę u 12 pacjentów w wieku 12 do <18 lat i masie ciała ≥40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazała porównywalną ekspozycję na darunawir u młodzieży i dorosłych otrzymujących dawkę 800/100 mg raz na dobę. Dlatego takie samo dawkowanie (raz na dobę) może być stosowane u młodzieży w wieku 12 do <18 lat, z masą ciała ≥40 kg, leczonej wcześniej przeciwretrowirusowo, ale bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/mL i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L.¹³

* Mutacje DRV-RAM to: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.¹⁴

Dane farmakokinetyczne dla darunawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę u 10 dzieci w wieku 3 do <6 lat o masie ciała 14 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazały ekspozycję porównywalną z tą uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących schemat 800/100 mg raz na dobę. Dodatkowo, modele farmakokinetyczne i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku 3 do <18 lat potwierdziły ekspozycje zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych. Umożliwiło to opracowanie schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci o masie ciała co najmniej 15 kg, które nie były wcześniej leczone przeciwretrowirusowo lub były leczone, ale bez mutacji DRV-RAM, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/mL i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie różni się znacząco w grupie wiekowej 18-75 lat (n=12 dla pacjentów ≥65 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone.¹⁶

Płeć

Analiza farmakokinetyczna wykazała nieznacznie wyższą ekspozycję na darunawir (o 16,8%) u kobiet zakażonych HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badania z użyciem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁸

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowej oceny działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min, n=20) nie wpływają istotnie na właściwości farmakokinetyczne darunawiru u pacjentów zakażonych HIV.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) stwierdzono, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej, niezwiązanej frakcji darunawiru były wyższe odpowiednio o około 55% (klasa A wg Child-Pugh) i 100% (klasa B wg Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów.²⁰

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotąd badany.²¹

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas terapii darunawirem/rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę w ramach schematu przeciwretrowirusowego jest ogólnie niższa w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże w przypadku niezwiązanej (czyli aktywnej) frakcji darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszają się w okresie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia odsetka wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z okresem połogu.²²