Działania niepożądane darunawiru – charakterystyka kliniczna

Darunawir to inhibitor proteazy HIV stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Podczas terapii tym lekiem obserwuje się szereg działań niepożądanych, które personel medyczny powinien szczegółowo monitorować. Poniższa analiza opiera się na danych klinicznych zebranych zarówno z badań klinicznych, jak i z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych u 51,3% pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas trwania terapii wynosił 95,3 tygodnia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.²

Wśród najczęstszych ciężkich działań niepożądanych wymienia się: ostrą niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwicę kości, biegunkę, zapalenie wątroby oraz gorączkę.³

Profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych był zbliżony do schematu 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów leczonych wcześniej. Jedyna różnica dotyczyła częstszego występowania nudności u pacjentów nieleczonych wcześniej, jednak były to głównie dolegliwości o łagodnym nasileniu.⁴

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas terapii darunawirem z rytonawirem, sklasyfikowanych według układów i narządów oraz częstości występowania. Zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁵

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Wysypka skórna

Wysypka skórna jest jednym z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych darunawiru. Podczas badań klinicznych miała ona przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często pojawiała się w pierwszych czterech tygodniach leczenia i zazwyczaj ustępowała w miarę kontynuacji terapii.⁶

W programie klinicznym raltegrawiru u pacjentów leczonych wcześniej, obserwowano częstsze występowanie wysypki przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów zawierających tylko darunawir/rytonawir lub tylko raltegrawir. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (niezależnie od przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat, a dla wysypki związanej z lekiem odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat.⁷

Szczególnie istotne jest monitorowanie wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, które mogą być potencjalnie zagrażające życiu, takich jak zespół Stevensa-Johnsona czy martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego darunawirem może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Wymaga to regularnego monitorowania parametrów metabolicznych, szczególnie u pacjentów z predyspozycjami do zaburzeń gospodarki lipidowej czy węglowodanowej.⁸

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z lekami z grupy NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), mialgię, zapalenie mięśni, a w rzadkich przypadkach rabdomiolizę.⁹

Opisywano także przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Dokładna częstość występowania tego powikłania nie jest znana.¹⁰

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej. Objawia się on reakcją zapalną na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano również przypadki wystąpienia chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Czas do wystąpienia tych zaburzeń jest zmienny i mogą one wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹¹

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

U pacjentów z hemofilią otrzymujących inhibitory proteazy zgłaszano przypadki nasilonego samoistnego krwawienia. Jest to istotne powikłanie, które wymaga szczególnej uwagi klinicznej w tej grupie pacjentów.¹²

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży oceniono na podstawie danych z trzech badań II fazy, obejmujących trzy grupy pacjentów:

• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi¹³
• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała 10 kg do < 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir w postaci zawiesiny z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi¹⁴
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir w tabletkach raz na dobę z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi¹⁵

Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych.¹⁶

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C częściej obserwuje się zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia. W grupie 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, u 236 pacjentów stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.¹⁷

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Należy pamiętać, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁸