Właściwości farmakodynamiczne
Darunavir Synoptis 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Darunavir Synoptis

Darunavir Synoptis, dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg, zawiera substancję czynną darunawir w postaci darunawiru z glikolem propylenowym. Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10) i jest stosowany w terapii zakażeń wirusem HIV-1.¹

Mechanizm działania

Darunawir działa jako inhibitor dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ze stałą dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹²M. Mechanizm działania leku polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Dzięki temu zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że darunawir charakteryzuje się aktywnością przeciwwirusową zarówno wobec laboratoryjnych szczepów, jak i klinicznych izolatów HIV-1, a także laboratoryjnych szczepów HIV-2. Testowanie prowadzono w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Mediany wartości średniego stężenia skutecznego EC50 mieściły się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).³

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, z medianą wartości EC50 w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi 87 μM do >100 μM.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>4

Oporność na darunawir

Badania in vitro nad opornością wirusów HIV-1 na darunawir wykazały, że selekcja szczepów opornych jest procesem długotrwałym, trwającym ponad 3 lata. Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, które charakteryzowały się zmniejszoną podatnością na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co ciekawe, zmniejszonej wrażliwości wirusów pojawiającej się w badaniach selekcji nie można w pełni wyjaśnić powstawaniem tych mutacji. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>5}

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii.⁶

Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są klasyfikowane jako wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; natomiast izolaty z FC > 40 są uznawane za oporne. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>7}

Warto zauważyć, że wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.⁸

Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁹

Wyniki badań klinicznych

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne, które porównywało skuteczność darunawiru/rytonawiru z lopinawirem/rytonawirem u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. W badaniu zaobserwowano, że skuteczność darunawiru/rytonawiru 600/100 mg dwa razy na dobę była nie gorsza od skuteczności lopinawiru/rytonawiru, co zostało zdefiniowane jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <400 i <50 kopii/mL (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non-inferiority).<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i 10

Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL, w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 11

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez wykrytych mutacji RAM dla darunawiru i z wiremią HIV-1 RNA >1000 kopii/mL. ^{1000 kopii/mL.”>12}

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/mL przy zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, zarówno dla populacji ITT jak i OP.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 13

Należy jednak podkreślić istotne ograniczenie: terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę nie należy stosować u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count 14

Badania POWER 1 i POWER 2

Badania POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane, porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy.¹⁵

W obu badaniach zastosowano zoptymalizowany schemat podstawowy (OBR, ang. optimized background regimen) zawierający co najmniej dwa leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z lub bez enfuwirtydu (ENF).¹⁶

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny.¹⁷

Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/mL) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów z tygodnia 48) nadal korzystnie reagowało na leczenie w tygodniu 96.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (18

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Wyjściowy genotyp oraz FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazały się czynnikami rokowniczymi wyników wirologicznych.¹⁹

Poniższa tabela przedstawia odsetek pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypu, wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF):

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie DELPHI

DELPHI to otwarte badanie II fazy, które oceniało profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.²⁰

Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej.²¹

Warto zauważyć, że pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. ze względu na nieakceptowalny smak), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa.²²

W 48. tygodniu badania DELPHI zaobserwowano, że 47,5% pacjentów (38 osób) osiągnęło poziom HIV-1 RNA <50 kopii/mL, a średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 147 komórek.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 48. tygodniu […] DELPHI darunawir/rytonawir n=80 […] HIV-1 RNA 23

Badanie ARIEL

ARIEL to badanie oceniające farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej i miały zakażenie HIV-1.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do 24

Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia:

• dzieci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę
• dzieci o masie ciała od 15 kg do <20 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę

<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 25

W badaniu ARIEL oceniano odpowiedź wirologiczną w tygodniu 48, określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/ml HIV-1 RNA. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.²⁶

Stosowanie w ciąży i połogu

Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym był oceniany w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie.²⁷

Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Co niezwykle istotne, nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono również żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1.²⁸