Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Sandoz 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem zostały wszechstronnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zakażeniem HIV-1. Istotną obserwacją jest fakt, że ekspozycja na darunawir u pacjentów z HIV-1 jest zwiększona w porównaniu do osób zdrowych. Zjawisko to wynika z wyższego stężenia kwaśnej α₁-glikoproteiny (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, co skutkuje zwiększonym wiązaniem darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji wyższym stężeniem leku w osoczu¹.

Darunawir metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, będący inhibitorem CYP3A, w znaczącym stopniu hamuje metabolizm darunawiru, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu².

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W obecności małych dawek rytonawiru, darunawir osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2,5 do 4,0 godzin³.

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Co istotne, wartość ta zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Współpodanie 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę z jednorazową dawką 600 mg darunawiru powoduje około 14-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir⁴.

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest obecność pokarmu. Względna biodostępność darunawiru (podawanego z małą dawką rytonawiru) na czczo jest mniejsza o około 30% w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu Darunavir Sandoz należy przyjmować zawsze z rytonawirem i posiłkiem. Warto podkreślić, że rodzaj spożywanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir⁵.

Dystrybucja

Darunawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 95%. Głównym białkiem wiążącym jest kwaśna α₁-glikoproteina. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS). Co istotne, wartość ta zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁶.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) wykazały, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie oksydacji. Lek w znacznym stopniu podlega biotransformacji w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, niemal wyłącznie przez izoenzym CYP3A4⁷.

Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, które wykazują aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą niż związek macierzysty w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV⁸.

Wydalanie

Badania z użyciem darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg wykazały, że około 79,5% podanej dawki darunawiru wykrywane jest w kale, a 13,9% w moczu. W formie niezmienionej wydalane jest około 41,2% dawki w kale i 7,7% w moczu⁹.

Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu w skojarzeniu z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz¹⁰.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem przeprowadzono w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży:

• U 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, leczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę, ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę¹¹.
• U 14 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 15 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, po podaniu darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę w dawkach obliczonych w oparciu o masę ciała, uzyskano dostępność biologiczną darunawiru porównywalną z dostępnością biologiczną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 12.
• U 12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg, nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, ekspozycja na darunawir była porównywalna do ekspozycji u dorosłych stosujących ten sam schemat dawkowania. Ten sam schemat dawkowania raz na dobę można stosować u młodzieży leczonej wcześniej w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ocena farmakokinetyki darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę nieotrzymującym wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 12 pacjentom w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg wykazała, że po podawaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u leczonej wcześniej młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i u której wiremia HIV-1 RNA wynosi 13.
• U 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, po podaniu darunawiru z rytonawirem raz na dobę, ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do 14.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V¹⁵

Dodatkowo, modele farmakokinetyczne i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły parametry ekspozycji stwierdzone w badaniach klinicznych. Umożliwiło to opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, zarówno niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, jak i leczonych wcześniej, ale bez mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły takie ekspozycje na darunawir, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła 16.

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyki u osób z zakażeniem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥65 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów powyżej 65 lat¹⁷.

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego¹⁸.

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem darunawiru znakowanego ¹⁴C w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Mimo że nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20)¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych darunawiru z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z lekkimi (klasa A wg skali Childa-Pugha, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych²⁰.

Należy jednak zwrócić uwagę, że stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie został dotychczas zbadany²¹.

Ciąża i połóg

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu obu leków w różnych schematach dawkowania była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednak parametry farmakokinetyczne darunawiru niezwiązanego (tj. czynnego) zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu niż w połogu ze względu na zwiększenie wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym²².

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, wykazano następujące różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy okresem ciąży a połogiem²³:

• W II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cₘₐₓ, AUC₁₂ₕ i Cₘᵢₙ całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze niż w okresie połogu
• Podczas III trymestru ciąży wartości Cₘₐₓ, AUC₁₂ₕ i Cₘᵢₙ całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% mniejsze oraz o 2% większe w porównaniu z połogiem

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, obserwowano następujące różnice w parametrach farmakokinetycznych²⁴:

• Podczas II trymestru ciąży średnie indywidualne wartości Cₘₐₓ, AUC₂₄ₕ i Cₘᵢₙ całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu z połogiem
• Podczas III trymestru ciąży wartości Cₘₐₓ, AUC₂₄ₕ i Cₘᵢₙ całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu z połogiem