inhibitor FLT3
Inhibitor FLT3 to substancja blokująca aktywność kinazy tyrozynowej FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), enzymu odgrywającego kluczową rolę w proliferacji i przeżyciu komórek blastycznych. Mutacje genu FLT3, szczególnie wewnętrzna tandemowa duplikacja (ITD) oraz mutacje w domenie kinazowej (TKD), występują u około 30% pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i wiążą się z gorszym rokowaniem.
Inhibitory FLT3 pierwszej generacji (midostaurin, sorafenib) charakteryzują się niską specyficznością wobec FLT3 i licznymi działaniami niepożądanymi. Inhibitory drugiej (quizartinib) i trzeciej generacji (gilteritinib, crenolanib) wykazują większą selektywność i skuteczność w blokowaniu zmutowanych form FLT3. Gilteritinib został zatwierdzony przez FDA do leczenia nawrotowej lub opornej AML z mutacjami FLT3.
Badania kliniczne wykazały, że dołączenie inhibitorów FLT3 do standardowej chemioterapii znacząco poprawia wskaźniki odpowiedzi i wydłuża przeżycie całkowite u pacjentów z AML FLT3+. Wyzwaniem pozostaje rozwój oporności na leczenie, co stymuluje badania nad nowymi cząsteczkami oraz terapiami kombinowanymi z inhibitorami innych szlaków sygnałowych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Ostra białaczka szpikowa – Leczenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) to agresywny nowotwór hematopoetyczny wymagający szybkiego wdrożenia leczenia, które obejmuje fazę indukcji remisji (standardowo schemat „7+3”: cytarabina w ciągłym wlewie dożylnym przez 7 dni oraz antracykliny przez 3 dni) oraz konsolidacji (wysokie dawki cytarabiny przez 5 dni w 2-4 cyklach lub allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych u pacjentów z wysokim ryzykiem). Remisja całkowita definiowana jest jako <5% blastów w szpiku i normalizacja morfologii krwi. U pacjentów poniżej 60. roku życia wskaźnik remisji po indukcji wynosi 60-80%. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzje, profilaktykę przeciwinfekcyjną oraz czynniki wzrostu. U osób starszych i z chorobami współistniejącymi stosuje się mniej intensywne schematy, m.in. leki hipometylujące (azacytydyna, decytabina) w połączeniu z wenetoklaksem, co w badaniu VIALE-A wydłużyło medianę przeżycia całkowitego do 14,7 miesiąca (vs 9,6 miesiąca dla samej azacytydyny).
allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych, AML, antracyklina, autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, azacytydyna, białaczka oporna, biopsja szpiku kostnego, chemioterapia, cytarabina, G-CSF, idarubicyna, indukcja remisji, inhibitor FLT3, inhibitor IDH, iwosidenib, konsolidacja, lek cytotoksyczny, lek przeciwgrzybiczny, leukafereza, midostaurin, minimalna choroba resztkowa, mutacja FLT3, nawrót choroby, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka szpikowa, pancytopenia, profilaktyka przeciwinfekcyjna, szpik kostny, trójtlenek arsenu, wenetoklaks - Leksykon chorób i schorzeń
Ostra białaczka szpikowa – Leczenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) to agresywny nowotwór hematologiczny wymagający natychmiastowego wdrożenia terapii po potwierdzeniu rozpoznania. Standardem indukcji remisji jest schemat „7+3”, obejmujący cytarabinę w ciągłym wlewie przez 7 dni oraz antracykliny (daunorubicynę lub idarubicynę) przez pierwsze 3 dni, mający na celu redukcję blastów w szpiku do <5% i normalizację morfologii krwi. Konsolidacja polega na podawaniu wysokich dawek cytarabiny (HiDAC) przez 5 dni w cyklach trwających 3-4 miesiące, a leczenie podtrzymujące może obejmować azacytydynę, decytabinę lub midostaurynę. Terapie celowane, takie jak inhibitory FLT3 (midostauryna, gilteritinib), IDH1/2 (iwosydenib, enasydenib) oraz BCL-2 (wenetoklaks), są stosowane w zależności od profilu molekularnego. Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych (allo-HSCT) pozostaje jedyną metodą potencjalnie leczącą, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu lub opornością na leczenie.
allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych, antracyklina, autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, chemioterapia, chimeryczny receptor antygenowy, cytarabina, indukcja remisji, inhibitor BCL-2, inhibitor FLT3, inhibitor IDH, inhibitor punktów kontrolnych, komórki białaczkowe, kwas all-trans-retinowy, leczenie podtrzymujące, lek przeciwgrzybiczny, leukafereza, medycyna precyzyjna, napromienianie całego ciała, nawrót białaczki, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka szpikowa, profilowanie genetyczne, przeciwciało monoklonalne, schemat 7+3, szczepionka przeciwnowotworowa, szpik kostny, terapia celowana, terapia epigenetyczna, terapia komórkowa, trójtlenek arsenu, wielodyscyplinarny zespół specjalistów, zajęcie ośrodkowego układu nerwowego - Leksykon chorób i schorzeń
Ostra białaczka szpikowa – Patofizjologia i mechanizm
Ostra białaczka szpikowa (AML) to heterogenna choroba nowotworowa charakteryzująca się klonalną ekspansją niedojrzałych blastów mieloidalnych w szpiku i krwi obwodowej, wynikającą z licznych mutacji somatycznych (średnio 5 na pacjenta) zaburzających proliferację i różnicowanie komórek hematopoetycznych. Kluczowy jest model dwuuderzeniowy, gdzie mutacje typu I (np. FLT3-ITD, TKD, RAS, c-KIT) aktywują szlaki pro-proliferacyjne, a mutacje typu II (np. fuzje AML1/ETO, MLL/AF9, PML/RAR) blokują różnicowanie. Mutacje FLT3-ITD występują u około 33% pacjentów i wiążą się z wysokim ryzykiem nawrotu oraz krótkim przeżyciem całkowitym. Inne istotne mutacje to DNMT3A, TET2, IDH1/2 (15-20% przypadków), NPM1 (30%), CEBPA (bialleliczne mutacje z korzystnym rokowaniem) oraz TP53, które determinują przebieg choroby i rokowanie. AML cechuje się także dysfunkcją mikrośrodowiska szpiku kostnego, które wspiera przeżycie i oporność komórek białaczkowych (LSC), metabolicznie zależnych od oksydacyjnej fosforylacji (OXPHOS). Wysokie poziomy ROS i heterogenność klonalna wpływają na progresję i nawroty choroby.
2-hydroksyglutaran, apoptoza, białko Bcl-2, blasty szpiku kostnego, ewolucja klonalna, hydroksymetylacja DNA, inhibitor FLT3, inhibitor IDH, komórki macierzyste białaczki, komórki macierzyste raka, leukemogeneza, metylacja DNA, mezenchymalne komórki macierzyste, mieloblast, mikrośrodowisko szpiku kostnego, model dwuuderzeniowy, modyfikacje histonów, mutacja CEBPA, mutacja FLT3-ITD, mutacja NPM1, mutacja TET2, mutacje IDH, mutacje somatyczne, neutropenia, ostra białaczka szpikowa, reaktywne formy tlenu, receptor c-kit, transformacja nowotworowa, układ krwiotwórczy