Właściwości farmakodynamiczne – mechanizm działania

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10). Mechanizm działania darunawiru polega na hamowaniu dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 z wysoką selektywnością (KD=4,5 x 10⁻¹² M). Substancja wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, co skutecznie zapobiega tworzeniu się dojrzałych, zakaźnych cząsteczek wirusa¹.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania wykazały, że darunawir charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwwirusowego. Substancja wykazuje aktywność zarówno przeciwko laboratoryjnym szczepom, jak i klinicznym izolatom HIV-1, a także laboratoryjnym szczepom HIV-2. Aktywność ta została potwierdzona w różnych liniach komórkowych, w tym w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach, gdzie mediana wartości EC₅₀ wynosiła od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml)².

Na szczególną uwagę zasługuje szeroki zakres aktywności darunawiru wobec różnych izolatów HIV-1. Lek wykazuje skuteczność przeciwko izolatom HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od <0,1 do 4,3 nM<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego zestawu izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od 3. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, wartości EC₅₀ znajdują się znacznie poniżej 50% zakresu komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do >100 μM^{100 μM.”>4}.

Oporność na darunawir

Rozwijanie się oporności in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego jest procesem rozciągniętym w czasie (>3 lata). Wyizolowane w tych warunkach wirusy wykazywały niezdolność do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM.”>5}. Interesujący jest fakt, że wirusy wyizolowane w tych warunkach, które wykazywały zmniejszoną podatność na darunawir (23-50-krotnie), zawierały od 2 do 4 podstawionych aminokwasów w genie proteazy. Jednakże samym powstawaniem tych mutacji proteazy nie da się w pełni wyjaśnić zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir⁶.

Oporność w warunkach klinicznych

Dane z badań klinicznych u pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (badanie TITAN oraz analiza zbiorcza badań POWER 1, 2 i 3 oraz DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była istotnie zmniejszona, gdy u pacjenta występowały 3 lub więcej mutacji związanych z wytworzeniem oporności na darunawir (ang. Resistance-Associated Mutations, RAM). Do tych mutacji należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Zaobserwowano, że mutacje te mogą występować już w momencie rozpoczynania leczenia lub rozwijać się podczas terapii⁷.

Istnieje zależność między wyjściowym parametrem krotności zmian (ang. Fold Change, FC) wartości EC₅₀ dla darunawiru a odpowiedzią wirologiczną. Na podstawie badań klinicznych określono graniczne wartości FC: dolny margines kliniczny wynosi 10, a górny 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤10 są uznawane za wrażliwe na darunawir; izolaty z FC >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; natomiast izolaty z FC >40 są klasyfikowane jako oporne^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC >40 są oporne”>8}.

Interesujące są obserwacje dotyczące wrażliwości na typranawir u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne podczas leczenia darunawirem z rytonawirem. Badania pokazały, że wirusy wyizolowane od pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków (mimo niepowodzenia leczenia) zachowywały wrażliwość na ten inhibitor proteazy⁹.

Warto podkreślić, że najmniejszy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymujących po raz pierwszy darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi¹⁰.

Wyniki badań klinicznych

Relacja między wyjściowym genotypem lub fenotypem a odpowiedzią kliniczną

Badania wykazały istotną zależność między wyjściowym genotypem i fenotypem HIV-1 a wynikami wirologicznymi leczenia darunawirem. Zarówno wyjściowy genotyp, jak i wartość FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) są czynnikami prognostycznymi skuteczności terapii¹¹.

Na podstawie analizy danych z badań POWER i DUET opracowano tabelę przedstawiającą odsetki pacjentów z odpowiedzią na leczenie (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24. tygodniu) w zależności od liczby wyjściowych mutacji i wartości FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF):

Powyższa tabela jasno wskazuje, że odpowiedź na leczenie darunawirem z rytonawirem jest zależna zarówno od liczby wyjściowych mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir, jak i od wartości FC. W grupie pacjentów z małą liczbą mutacji (0-2) i niskim FC (40) – najgorsza¹².

Badania POWER

POWER 1 i POWER 2 to randomizowane, kontrolowane badania kliniczne porównujące darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania te przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano optymalny schemat leczenia podstawowego (OBR), zawierający co najmniej 2 leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z lub bez enfuwirtydu (ENF)¹³.

Wyniki łącznej analizy badań POWER 1 i POWER 2 po 48 i 96 tygodniach terapii przedstawiono w poniższej tabeli:

Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują na skuteczność darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów doświadczonych w terapii przeciwretrowirusowej. W 48. tygodniu odsetek pacjentów z wiremią <50 kopii/ml w grupie leczonej darunawirem/rytonawirem wynosił 45,0% w porównaniu z 11,3% w grupie kontrolnej¹⁴.

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w ramach badań POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową oraz korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy uzyskali całkowitą supresję wirusową (<50 kopii/ml) w 48. tygodniu, 47 pacjentów (80% respondentów w 48. tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96. tygodniu<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w ramach badań POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (15.

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież od 6 do <18 lat

Badanie DELPHI to otwarte badanie II fazy, które oceniało farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w dawkach dostosowanych do masy ciała¹⁶.

Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano jako zmniejszenie ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log₁₀ w stosunku do wartości wyjściowej. Warto zauważyć, że pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania leczenia ze względu na nietolerancję rytonawiru w roztworze doustnym (np. z powodu nieakceptowalnego smaku), umożliwiono zmianę na produkt leczniczy w postaci kapsułek. Z tej możliwości skorzystało 27 z 44 pacjentów przyjmujących roztwór doustny, zmieniając go na kapsułki o mocy 100 mg, mimo przekroczenia zalecanej dawki rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała. Co istotne, nie zaobserwowano przy tym zauważalnych zmian profilu bezpieczeństwa¹⁷.

Wyniki badania DELPHI w 48. tygodniu przedstawiały się następująco:

Terapia darunawirem z rytonawirem pozwoliła na osiągnięcie supresji wirusowej (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) u 47,5% pacjentów pediatrycznych, co stanowi obiecujący wynik w tej grupie wiekowej<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="HIV-1 RNA 18.

Dzieci w wieku od 3 do <6 lat

W otwartym badaniu II fazy (ARIEL) oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, otrzymujących wcześniej leki przeciwretrowirusowe<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W otwartym badaniu II fazy (ARIEL) oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do 19.

Pacjentom podawano produkty lecznicze w dawkach dostosowanych do masy ciała:

• pacjenci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentom podawano produkty lecznicze w dawkach dostosowanych do masy ciała: pacjenci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 20
• pacjenci o masie ciała od 15 kg do <20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentom podawano produkty lecznicze w dawkach dostosowanych do masy ciała: pacjenci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 21

W 48. tygodniu oceniano odpowiedź wirologiczną (określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/ml HIV-1 RNA) u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki przedstawiały się następująco:

Wyniki badania ARIEL wskazują na wysoką skuteczność darunawiru z rytonawirem w młodszej grupie wiekowej, z odsetkiem pacjentów osiągających supresję wirusową wynoszącym 80,0% w grupie o masie ciała 10 kg do <15 kg oraz 81,3% w grupie o masie ciała 15 kg do <20 kg<sup data-drug="Darunavir Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 48. tygodniu ARIEL darunawir/rytonawir 10 kg do <15 kg N=5 80,0% (4) 15 kg do 22. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg²³.

Stosowanie w czasie ciąży i połogu

Darunawir z rytonawirem oceniano również w badaniu klinicznym u kobiet w ciąży. Badanie obejmowało 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie), które otrzymywały:

• darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub
• darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę

W obu schematach darunawir był stosowany w skojarzeniu z podstawowym schematem leczenia przeciwretrowirusowego. Badanie przeprowadzano podczas II i III trymestru ciąży oraz po porodzie²⁴.

W trakcie badania zaobserwowano, że odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w obu grupach przez cały okres badania. Co szczególnie istotne, wśród 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko²⁵.

Nie odnotowano również żadnych nowych istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1, co potwierdza, że lek może być stosowany podczas ciąży bez zwiększonego ryzyka dla matki i płodu²⁶.