Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Darunavir Sandoz

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania darunawiru pochodzą z kompleksowych badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, obejmując ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozrodczość, potencjał rakotwórczy oraz genotoksyczność.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obejmujących myszy, szczury i psy stwierdzono ograniczone efekty toksyczne. U gryzoni zidentyfikowano następujące narządy docelowe dla działania darunawiru:²

• Układ krwiotwórczy – zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych
• Układ krzepnięcia – odnotowano wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji
• Wątroba – stwierdzono rozrost hepatocytów, wakuolizację i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Tarczyca – obserwowano rozrost pęcherzyków

Interesujący jest fakt, że darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów powodował nieznacznie silniejszy wpływ na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy w porównaniu z monoterapią darunawirem. Dodatkowo w tej grupie zaobserwowano zwiększoną częstość włóknienia wysepek trzustkowych, jednak wyłącznie u samców szczurów.³

Co szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego – u psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ darunawiru na rozrodczość wykazały, że przy dawkach toksycznych dla organizmu matki zmniejszała się liczba ciałek żółtych oraz implantacji zarodków u szczurów. Natomiast przy dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) niż przy dawkach zalecanych u ludzi, darunawir nie wpływał na zdolność łączenia się w pary ani na płodność.⁵

Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i królikach z samym darunawirem oraz na myszach z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem nie wykazały działania teratogennego przy ekspozycji mniejszej niż po zastosowaniu zalecanych dawek klinicznych u ludzi.⁶

W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono, że darunawir zarówno sam, jak i w skojarzeniu z rytonawirem powodował:⁷

• Przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania
• Nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekty te mogły wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka matki i/lub z działania toksycznego na organizm matki.⁸

Co istotne, po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z rytonawirem.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania na młodych szczurach wykazały zwiększoną śmiertelność, z drgawkami u niektórych zwierząt, które otrzymywały darunawir do wieku 23-26 dni życia. Stężenia leku w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc.¹⁰

Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt.¹¹

Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawce 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia. Stężenia i profil toksyczności w tych przypadkach były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów.¹²

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produktu leczniczego Darunavir Sandoz w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat.¹³

Badania rakotwórcze

Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Zastosowano następujące dawki dobowe:¹⁴

U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy.¹⁵

Istotne jest, że podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych. Zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy uważa się za mające niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi.¹⁶

Wielokrotne podawanie darunawiru u szczurów powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, ale nie u ludzi.¹⁷

Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojowa na darunawir (na podstawie AUC) stanowiła 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.¹⁸

Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, skutkowało obserwacją zmian w nerkach u myszy (nerczyca) i szczurów (przewlekła nefropatia postępująca).¹⁹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową serię badań in vivo i in vitro w celu oceny potencjału genotoksycznego darunawiru. Badania te obejmowały:²⁰

• Odwracalną mutację bakterii (test Amesa)
• Aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy

W żadnym z przeprowadzonych testów darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa przedklinicznego.²¹