Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Ocena właściwości farmakokinetycznych darunawiru obejmuje analizę jego zachowania w organizmie podczas stosowania w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Istotną obserwacją jest fakt, że ekspozycja na darunawir jest większa u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi. Różnicę tę tłumaczy się wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów z HIV-1, co prowadzi do silniejszego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji do wyższych stężeń leku w osoczu¹.

Darunawir metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir działają jako inhibitory tego izoenzymu, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu².

Wchłanianie

Darunawir po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu podczas stosowania z małymi dawkami rytonawiru osiągane jest zazwyczaj po 2,5-4 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność darunawiru po podaniu doustnej dawki 600 mg w monoterapii wynosi około 37%. Wartość ta wzrasta do około 82% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Działanie potęgujące rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost całkowitej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w kombinacji z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę³.

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Biodostępność względna darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest mniejsza przy podaniu na czczo w porównaniu do podania podczas posiłku. Z tego powodu tabletki darunawiru powinny być przyjmowane razem z kobicystatem lub rytonawirem oraz posiłkiem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir⁴.

Dystrybucja

Darunawir w znacznym stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD). W obecności rytonawiru w dawce 100 mg stosowanego dwa razy na dobę objętość ta ulega zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD)⁵.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir podlega głównie procesom oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów z rodziny CYP, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Badania z użyciem znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawka jednorazowa 400 mg/100 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z niezmienionej cząsteczki macierzystej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 metabolity oksydacyjne darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV⁶.

Eliminacja

Po podaniu znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawka 400 mg/100 mg) w moczu wykrywa się około 79,5%, a w kale około 13,9% podanej dawki radioaktywnie znakowanego darunawiru. W postaci niezmienionej wydala się odpowiednio 41,2% dawki z moczem i 7,7% z kałem. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru przy skojarzonym podawaniu z rytonawirem wynosi około 15 godzin. Klirens wewnątrznaczyniowy darunawiru stosowanego w monoterapii (150 mg) wynosi 32,8 l/godz., natomiast przy podawaniu z małą dawką rytonawiru zmniejsza się do 5,9 l/godz⁷.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru w populacji pediatrycznej zostały ocenione w kilku badaniach klinicznych, uwzględniających różne grupy wiekowe i schematy dawkowania:

• Badania przeprowadzone u 74 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat i masie ciała ≥20 kg, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, wykazały, że dawki darunawiru z rytonawirem obliczone na podstawie masy ciała prowadzą do ekspozycji porównywalnej z osiąganą u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg/100 mg dwa razy na dobę⁸.
• Badania u 14 dzieci w wieku 3 do <6 lat i masie ciała 15 kg do <20 kg, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, również wykazały porównywalną dostępność biologiczną darunawiru jak u dorosłych przy stosowaniu analogicznego schematu dawkowania (600 mg/100 mg dwa razy na dobę)<sup data-drug="Darunavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 9.
• Farmakokinetyka darunawiru w schemacie raz na dobę (800 mg/100 mg) u 12 nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo pacjentów w wieku 12 do <18 lat o masie ciała ≥40 kg wykazała ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących ten sam schemat. Ta sama dawka może być stosowana u wcześniej leczonych nastolatków w wieku 12 do <18 lat o masie ciała ≥40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l<sup data-drug="Darunavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 10.
• Badania darunawiru podawanego raz na dobę z rytonawirem u 10 dzieci w wieku 3 do <6 lat i masie ciała 14 kg do <20 kg, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, wykazały porównywalną ekspozycję jak u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę<sup data-drug="Darunavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do 11.
• Modelowanie farmakokinetyczne i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku 3 do <18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir obserwowane w badaniach klinicznych. Pozwoliło to na opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w zależności od masy ciała dla dzieci i młodzieży o masie ≥15 kg, nieleczonych wcześniej lub leczonych przeciwretrowirusowo, ale bez mutacji (DRV-RAM)* oporności na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l<sup data-drug="Darunavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła 12.

*Mutacje DRV-RAM to: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg badano u 7 nastolatków w wieku od 12 do <18 lat, o masie ciała ≥40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji (AUCtau) była podobna w przypadku darunawiru, natomiast dla kobicystatu wykazano wzrost o 19% w porównaniu z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir 800 mg z kobicystatem 150 mg. Różnica ta nie została uznana za klinicznie istotną¹³.